Cynthia J. Mussante教授：模型引領(lǐng)新藥研發(fā)——定量藥理學(xué)如何重塑決策與患者治療

編者按：

在創(chuàng)新藥物研發(fā)的征途中，定量藥理學(xué)正日益成為連接科學(xué)假設(shè)與臨床決策的關(guān)鍵橋梁。隨著模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)（MIDD）策略廣泛應(yīng)用，其在優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)、加速藥物上市及實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療方面的價(jià)值愈發(fā)凸顯。值此2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評(píng)價(jià)會(huì)議（ISQP）之際，《藥學(xué)瞭望》特邀國(guó)際藥物計(jì)量學(xué)會(huì)（ISoP）前任主席、在制藥工業(yè)界擁有豐富領(lǐng)導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)的Cynthia J. Mussante教授，圍繞定量藥理學(xué)角色的演進(jìn)、人工智能的助力、行業(yè)的實(shí)踐案例，以及其對(duì)未來(lái)藥學(xué)人才的期許，展開深度分享。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 作為國(guó)際藥物計(jì)量學(xué)會(huì)的前任主席，您如何看待藥物計(jì)量學(xué)在當(dāng)代藥物研發(fā)中的角色演變？

Cynthia J. Mussante教授： 定量藥理學(xué)與系統(tǒng)藥理學(xué)正在顯著推動(dòng)現(xiàn)代藥物研發(fā)，影響著從新靶點(diǎn)評(píng)估與識(shí)別、監(jiān)管申報(bào)到上市后研究的每一個(gè)階段。

定量藥理學(xué)的應(yīng)用范圍廣泛，其中最大的影響在于支持決策。我們有很多這樣的例子；例如，我們?cè)谳x瑞最近發(fā)表的一篇論文1就強(qiáng)調(diào)了模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)（MIDD）如何驅(qū)動(dòng)成本節(jié)約、縮短研發(fā)周期，最終讓拯救生命的藥物更快地到達(dá)患者手中。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 我們現(xiàn)在擁有很多新技術(shù)，比如人工智能。您認(rèn)為這類技術(shù)能幫助我們推動(dòng)定量藥理學(xué)發(fā)展嗎？能在多大程度上以及如何提供幫助？

Cynthia J. Mussante教授：當(dāng)然可以。我看到它能在幾個(gè)方面提供幫助。

第一，提高效率。我們的很多工作是研究性的，而大型語(yǔ)言模型非常擅長(zhǎng)從已發(fā)表文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行綜合。盡管存在諸如“幻覺”等問題需要仔細(xì)監(jiān)督，但與人工數(shù)據(jù)收集相比，這些工具已經(jīng)可以節(jié)省大量時(shí)間，并且其可靠性預(yù)計(jì)會(huì)隨時(shí)間提高。

第二，報(bào)告生成。我們花費(fèi)大量時(shí)間制作用于內(nèi)部決策、監(jiān)管申報(bào)和利益相關(guān)者溝通的表格、列表、圖表和報(bào)告。人工智能和大型語(yǔ)言模型工具將有助于提高我們的生產(chǎn)力和效率。這將從根本上改變我們的工作方式。

第三，科學(xué)創(chuàng)新。我們可以利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，結(jié)合定量藥理學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)，利用不同尺度的多樣化數(shù)據(jù)集來(lái)填補(bǔ)我們知識(shí)中的空白。機(jī)器學(xué)習(xí)模型尤其擅長(zhǎng)處理人類思維難以有效理解的大規(guī)模數(shù)據(jù)集。當(dāng)與規(guī)模較小、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及機(jī)制性、假設(shè)驅(qū)動(dòng)的定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型相結(jié)合時(shí)，這些新技術(shù)將加速我們開發(fā)模型和為決策提供信息的能力。此外，這種整合將提供對(duì)生物學(xué)和疾病機(jī)制的新見解，這是任何單一方法都無(wú)法提供的。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 您在輝瑞領(lǐng)導(dǎo)全球藥物計(jì)量學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)團(tuán)隊(duì)時(shí)，藥物計(jì)量學(xué)模型對(duì)關(guān)鍵的研發(fā)決策產(chǎn)生了哪些具體影響？

Cynthia J. Mussante教授：我想再次引用我們關(guān)于MIDD節(jié)省成本的論文作為一個(gè)具體例子。輝瑞是當(dāng)時(shí)被稱為“基于模型的藥物研發(fā)”（現(xiàn)稱為模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)或定量醫(yī)學(xué)）的早期采用者之一。我將提及三個(gè)最近的例子：

1. Paxlovid：PaxlovidTM是一種用于治療COVID-19的口服抗病毒藥物。回顧疫情初期，我們?nèi)狈﹃P(guān)于疾病進(jìn)展的信息，但我們的臨床團(tuán)隊(duì)必須就支持緊急使用授權(quán)的II/III期試驗(yàn)的治療持續(xù)時(shí)間和最佳干預(yù)時(shí)機(jī)做出緊急決策。我們開發(fā)了一個(gè)整合所有新興數(shù)據(jù)（包括白皮書和尚未經(jīng)過同行評(píng)審的原始研究論文）的QSP模型2,3。當(dāng)時(shí)，這些信息大多需要人工審查和提取，而如今AI工具可以提供重要支持。盡管面臨這些挑戰(zhàn)，該模型使我們能夠預(yù)測(cè)在關(guān)鍵試驗(yàn)中應(yīng)采用五天還是十天的給藥方案。我們模型測(cè)試的所有假設(shè)和排列組合都告訴我們，五天療程足以治療高風(fēng)險(xiǎn)患者（我們的目標(biāo)患者群體）。這一見解顯著加速了項(xiàng)目進(jìn)程。如果我們納入十天給藥組，試驗(yàn)將至少延長(zhǎng)六個(gè)月。此外，由于藥物在五天給藥中顯示出強(qiáng)大療效，我們得以提前終止研究的受試者招募。在全球大流行、每天都有生命逝去的背景下，利用建模來(lái)論證五天療程的合理性并支持緊急使用授權(quán)，對(duì)患者的實(shí)際結(jié)局產(chǎn)生了有意義的現(xiàn)實(shí)影響。

2. ElrexfioTM：這是一種用于治療多發(fā)性骨髓瘤的BCMA靶向雙特異性抗體。參加這些腫瘤學(xué)試驗(yàn)的患者通常病情嚴(yán)重，并且已用盡所有其他藥物選擇。頻繁的診所就診會(huì)給患者及其家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。我們的QSP模型4為劑量?jī)?yōu)化提供了機(jī)制解釋和支持性證據(jù)，模型顯示，一旦患者對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)，我們可以降低給藥頻率，從而延長(zhǎng)就診間隔。該模型結(jié)合現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，為藥品說(shuō)明書提供了依據(jù)，使臨床醫(yī)生能夠在患者產(chǎn)生應(yīng)答后降低給藥頻率，同時(shí)保持療效，最終改善了患者體驗(yàn)并降低了醫(yī)療成本負(fù)擔(dān)。

3. 虛擬對(duì)照組：雖然我并未直接參與此案例，但它很好地展示了如何利用藥理計(jì)量學(xué)方法來(lái)加速研發(fā)進(jìn)程并填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。這也是新冠疫情期間的案例，當(dāng)時(shí)除了腫瘤學(xué)或罕見疾病等領(lǐng)域外，大多數(shù)臨床試驗(yàn)都被迫暫停。在諸如腎功能或肝功能損傷試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)研究中，我們通常將健康受試者與肝或腎功能損傷患者進(jìn)行比較，評(píng)估兩者可能存在的藥代動(dòng)力學(xué)差異，這些差異可能會(huì)影響不同患者群體的用藥劑量。然而，疫情初期招募健康受試者并讓其到場(chǎng)變得困難，且伴隨潛在風(fēng)險(xiǎn)。健康受試者無(wú)法直接從治療中獲益，也讓招募難度進(jìn)一步加大。為了應(yīng)對(duì)項(xiàng)目面臨的這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用以往研究、模型、模擬中收集得來(lái)的健康受試者數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了許多虛擬健康對(duì)照組。與傳統(tǒng)研究方法相比，這種方法產(chǎn)生的群體差異評(píng)估結(jié)果更為穩(wěn)健5。此外，由于減少招募一個(gè)對(duì)照組，這種方法不僅緩解招募健康受試者的壓力，也顯著節(jié)省了成本和時(shí)間。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 定量藥理學(xué)如何能進(jìn)一步與定量系統(tǒng)藥理學(xué)整合，以加深我們對(duì)疾病機(jī)制和藥物作用的理解？

Cynthia J. Mussante教授：在輝瑞，我們是最早將定量系統(tǒng)藥理學(xué)和定量藥理學(xué)部門合并的公司之一，因?yàn)槲覀兿嘈艑⒉煌椒ńY(jié)合在一起能帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的益處。真正的突破發(fā)生在你將人員聚集在一起，討論他們的方法、他們?cè)跀?shù)據(jù)集中用模型觀察到的現(xiàn)象，然后整合這些知識(shí)來(lái)為決策提供信息。

從技術(shù)上講，這兩個(gè)領(lǐng)域都采用基于群體的視角。QSP側(cè)重于虛擬人群，而定量藥理學(xué)是關(guān)于群體方法。在定量藥理學(xué)中，我們研究?jī)?nèi)在和外在因素如何影響藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，并將這些協(xié)變量納入模型以理解不同患者群體的給藥方案和治療反應(yīng)。從這些分析中產(chǎn)生的見解可以直接應(yīng)用于QSP，以開發(fā)虛擬人群、在新人群中測(cè)試新場(chǎng)景，并對(duì)我們?nèi)狈?shù)據(jù)的領(lǐng)域進(jìn)行預(yù)測(cè)。

關(guān)鍵區(qū)別在于，定量藥理學(xué)是分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)集。而QSP則是利用從這些數(shù)據(jù)集中提取的現(xiàn)有知識(shí)，并結(jié)合我們對(duì)機(jī)制和疾病的理解，對(duì)我們尚未測(cè)試過的領(lǐng)域進(jìn)行預(yù)測(cè)。BCMA是一個(gè)很好的例子；我們有一些低頻給藥的臨床數(shù)據(jù)，模型則提供了額外的支持性證據(jù)。對(duì)于Paxlovid，我們沒有患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，但模型預(yù)測(cè)了不同給藥場(chǎng)景下的反應(yīng)情況，給了我們推進(jìn)五天療程方案的信心。綜合所有這些方法，融合兩者的知識(shí)，然后推進(jìn)到未探索的領(lǐng)域，這給我們帶來(lái)了真正的新見解。

如需了解更多案例及詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱近期發(fā)表的相關(guān)學(xué)術(shù)論文6。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 我的理解是，對(duì)于一些復(fù)雜疾病或我們認(rèn)知有限的疾病，QSP是否真的能增加價(jià)值并幫助我們解決問題？

Cynthia J. Mussante教授：正確。它不僅在我們?nèi)狈斫獾募膊≈杏袔椭?，也在我們未在臨床測(cè)試過的場(chǎng)景中有幫助。通常，我們通過運(yùn)行臨床試驗(yàn)（例如，不同的給藥組、不同的患者群體）來(lái)確認(rèn)假設(shè)。QSP幫助我們預(yù)測(cè)那些患者或新治療方案下的結(jié)果，以給予我們信心。希望有一天，我們將完全不需要進(jìn)行其中一些臨床試驗(yàn)。

Q

《藥學(xué)瞭望》： 最后，我想邀請(qǐng)您對(duì)我們的讀者說(shuō)幾句話。我們的大多數(shù)讀者是剛剛踏入行業(yè)、開始職業(yè)生涯的年輕藥師。您有什么想分享來(lái)鼓勵(lì)他們學(xué)習(xí)更多、不斷進(jìn)步嗎？

Cynthia J. Mussante教授：當(dāng)然。我們正在真正投入的一個(gè)領(lǐng)域是定量醫(yī)學(xué)。這涉及將我們?cè)诙克幚韺W(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)中所做的工作，并將患者納入決策過程。我們開發(fā)這些模型的最終目的是為了患者，通過為藥物劑量、說(shuō)明書和治療方案提供信息。我們現(xiàn)在真正想做的是整合患者的體驗(yàn)，并將他們帶入決策過程。

年輕的藥師和臨床一線的藥師能真正幫助我們理解這一點(diǎn)。我們可能認(rèn)為一個(gè)給藥方案是好的，但藥師才是與患者及其家庭交談的人。我們?nèi)绾文芨行У嘏c醫(yī)院環(huán)境中的同事合作，與在診所治療患者的同事合作，將他們的見解與模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)相結(jié)合，從而真正將患者帶入決策過程？

我想對(duì)藥學(xué)學(xué)生、藥學(xué)博士和新的哲學(xué)博士們說(shuō)，請(qǐng)擁抱定量醫(yī)學(xué)和這些方法。您自己不需要成為建模專家；您只需要邀請(qǐng)您的定量領(lǐng)域同事來(lái)幫助做出那些決策。最終，我們都希望為患者提供最好的體驗(yàn)。

聲明：Dr. Musante在本次采訪中表達(dá)的觀點(diǎn)僅代表她個(gè)人，并不一定反映輝瑞公司或國(guó)際藥物計(jì)量學(xué)會(huì)的觀點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

1.Sahasrabudhe V, Nicholas T, Nucci G, Musante CJ, Corrigan B. Impact of Model-Informed Drug Development on Drug Development Cycle Times and Clinical Trial Cost. Clin Pharmacol Ther. 2025 Aug;118(2):378-385. doi: 10.1002/cpt.3636. Epub 2025 Mar 26. PMID: 40135941; PMCID: PMC12272314.

2.Rao R, Musante CJ, Allen R. A quantitative systems pharmacology model of the pathophysiology and treatment of COVID-19 predicts optimal timing of pharmacological interventions. NPJ Syst Biol Appl. 2023 Apr 14;9(1):13. doi: 10.1038/s41540-023-00269-6. PMID: 37059734; PMCID: PMC10102696.

3.Allen R, Rao R, Musante CJ. Mathematics for Medicine: Changing Patients’ Lives with Systems Modeling. SIAM News 2024 Nov;57(9).

4.Poels KE, Elmeliegy M, Hibma J, Wang D, Musante CJ, Shtylla B. Leveraging quantitative systems pharmacology modeling for elranatamab regimen optimization in relapsed or refractory multiple myeloma. NPJ Syst Biol Appl. 2025 Sep 1;11(1):102. doi: 10.1038/s41540-025-00585-z. PMID: 40890126; PMCID: PMC12402305.

5.Purohit V, Huh Y, Wojciechowski J, Plotka A, Salts S, Antinew J, Dimitrova A, Nicholas T. Leveraging Prior Healthy Participant Pharmacokinetic Data to Evaluate the Impact of Renal and Hepatic Impairment on Ritlecitinib Pharmacokinetics. AAPS J. 2023 Mar 28;25(3):32. doi: 10.1208/s12248-023-00792-8. PMID: 36977960; PMCID: PMC10047454.

6.Kapitanov GI, Earp JC, Gadkar K, Jin JY, Joshi A, Kondic AG, Musante CJ, Shtylla B, Trame MN, van der Graaf PH. Bridging the Gap: Integrating Quantitative Systems Pharmacology and Pharmacometrics in Drug Development. Clin Pharmacol Ther. 2025 Dec 30. doi: 10.1002/cpt.70191. Epub ahead of print. PMID: 41472478.

添加藥學(xué)瞭望管理員

進(jìn)入學(xué)術(shù)交流群

《藥學(xué)瞭望》征稿邀請(qǐng)

01.投稿內(nèi)容

征稿內(nèi)容不限于：研究進(jìn)展、團(tuán)隊(duì)科研成果、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)分享、典型病例解讀、疾病診治經(jīng)驗(yàn)、人文故事等

02.聯(lián)系人

投稿 | 學(xué)術(shù)報(bào)道 | 合作

投稿聯(lián)系人：劉老師 15201320201（微信同號(hào)）

投稿郵箱：contact@siri.ntesmail.com

（來(lái)源：藥學(xué)瞭望）