埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療前4個月，既要抗凝，又要警惕大出血

作者：seacat

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埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療生存期超4年

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼是EGFR突變非小細胞肺癌非常重要的一線治療方案，這個方案結合了單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑，同時針對EGFR和MET兩大耐藥通路，顯著延長了患者的總生存期。

MARIPOSA研究顯示4年總生存率，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組和奧希替尼組分別 56% vs 44%，預計埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組的中位總生存期相比奧希替尼組延長1年以上，意味著埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的中位總生存期將超過4年！目前該聯(lián)合治療方案已經在國內獲批，不少患者已經用上了。

圖片來源：包圖網

很多正在接受埃萬妥單抗 + 蘭澤替尼治療的患者都會聽醫(yī)生說一句話：

“前4個月可能需要同時服用抗凝藥。”

很多人不理解：

• 為什么要抗凝？
• 抗凝是不是很危險？
• 會不會出血？

真實世界中確實發(fā)生過嚴重消化道出血的病例。

今天我們把原因講清楚，也把真實發(fā)生的過程講給大家聽，目的是為了大家更好預防和應對埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的不良反應風險，清晰地理解不良反應風險后也就不會盲目懼怕不良反應而導致放棄這個更好的治療方案。

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埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為什么要伴隨抗凝治療？

在多項研究中發(fā)現(xiàn)埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療時早期靜脈血栓發(fā)生率偏高，而大多數(shù)血栓發(fā)生在前4個月。

血栓可能導致：

• 下肢深靜脈血栓
• 肺栓塞
• 嚴重者危及生命

因此臨床上很多會在治療早期給予預防性抗凝，常用藥物為阿哌沙班等口服藥物，抗凝治療通常持續(xù)約4個月。抗凝的目的，是為了防止血栓發(fā)生。但問題在于抗凝會降低血液凝固能力，如果此時身體某處發(fā)生潰瘍，就可能更容易出血。

圖一 埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼需要在前期伴隨抗凝治療4個月以降低靜脈血栓（VTE）風險

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真實病例：

出血是怎樣一步步發(fā)生的？

一項日本的真實世界研究顯示25例患者接受埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療，其中有2例患者發(fā)生了嚴重消化道出血，1人死亡！

她們有共同軌跡：

• 治療早期白蛋白下降
• 出現(xiàn)水腫
• 胃腸道黏膜水腫
• 多發(fā)潰瘍
• 抗凝背景下大出血

詳細病例如下：

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病例一：從“食欲不好”到53天后去世

78歲女性，EGFR L858R突變肺腺癌，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為二線治療。患者有輕度吸煙史，并服用阿哌沙班進行抗凝治療。基線凝血功能指標均在正常范圍內，且既往無胃腸道潰瘍病史。

聯(lián)合治療第14天

出現(xiàn)2級低白蛋白血癥。

可能只是覺得：

• 沒胃口
• 有點腫
• 比以前更疲勞

第36天

低白蛋白血癥進一步惡化到3級。
食欲明顯下降。
醫(yī)生停止了聯(lián)合治療。

但當時還沒有出血。

第50天

患者突然發(fā)生：

大量嘔血！
黑便！

緊急送ICU。

CT顯示胃腸道廣泛水腫。胃鏡看到多發(fā)十二指腸潰瘍正在滲血。盡管輸血、補白蛋白、止血治療，仍未能控制出血。第53天因失血性休克去世。

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病例二：8次輸血才搶救回來

48歲女性，EGFR L858R突變型肺腺癌，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼為五線治療。患者既往無吸煙史，也無其他合并癥，并服用阿哌沙班預防靜脈血栓形成。

聯(lián)合治療第22天

患者出現(xiàn)外周水腫和低白蛋白血癥。
醫(yī)生停埃萬妥單抗，僅保留蘭澤替尼。

第36天

患者突然大量黑便、意識模糊。

入院時低白蛋白血癥為3級，盡管存在活動性胃腸道出血，貧血僅為1級。但第二天貧血迅速加重至3級。增強CT顯示胃腸道水腫性增厚。上消化道內鏡檢查顯示彌漫性黏膜水腫和多發(fā)性潰瘍；但由于患者血流動力學不穩(wěn)定，未行結腸鏡檢查。患者住院期間：

• 隔日輸4單位濃縮紅細胞
• 共輸血8次
• 同時補充白蛋白

第58天出血逐漸停止，最終保住生命。

出血背后的機制

研究者推測埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼導致胃腸道出血的可能機制：

① 藥物增加血管通透性

→ 外周水腫
→ 蛋白丟失
→ 白蛋白下降

② 白蛋白下降后

→ 胃腸黏膜水腫
→ 黏膜變脆
→ 形成潰瘍

③ 抗凝藥疊加

→ 潰瘍更容易大量出血
→ 止血更困難

這三步疊加，就可能出現(xiàn)嚴重出血。

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埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療期間哪些信號一定要重視？

聯(lián)合治療前2個月尤其關鍵。

如果出現(xiàn)：

• 白蛋白持續(xù)下降
• 水腫加重
• 食欲明顯變差
• 腹部不適

圖片來源：包圖網

一定主動告訴醫(yī)生。

如果出現(xiàn)：

• 黑便
• 嘔血
• 頭暈
• 突然乏力
• 心慌
• 意識改變

立即就醫(yī)。不要觀察，不要等待。

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患者和家屬可以主動做什么？

1. 按醫(yī)囑定期復查血液
2. 關注白蛋白數(shù)值變化
3. 記錄體重和水腫情況
4. 不自行服用止痛藥（如布洛芬）
5. 不自行停抗凝藥

抗凝不是錯誤。抗凝是為了防血栓。

關鍵是：

在抗凝期間更要警惕出血信號。

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總結

埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療的前4個月，是血栓高風險期也是出血風險窗口期。大多數(shù)患者可以安全度過這4個月，真正危險的是出現(xiàn)早期信號卻沒有重視。不能因為存在治療風險而“害怕治療”，而是“理解風險，提前監(jiān)測，主動管理”。

參考文獻

Hashimoto, Kosuke et al. Real-world occurrence of severe gastrointestinal bleeding in patients receiving amivantamab plus lazertinib: A two-case series among 25 consecutive cases. Lung Cancer, Volume 213, 108947

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