鋰鹽：超越雙相障礙，精神科的下一個(gè)“多功能工具箱”？

近年來，精神醫(yī)學(xué)正經(jīng)歷一場范式轉(zhuǎn)變：研究者們越來越關(guān)注新陳代謝、炎癥、微量營養(yǎng)素和線粒體功能如何影響腦健康與心理韌性。

在這一背景下，鋰鹽這一化合物正重新獲得關(guān)注。長期以來，鋰鹽以藥理劑量作為雙相障礙的基石性治療藥物為人熟知，如今，它正被重新審視——作為一種微量元素，在神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)可塑性和全身系統(tǒng)調(diào)節(jié)中扮演著更廣泛的生理學(xué)角色。

2025年《自然》雜志發(fā)現(xiàn)：鋰缺乏與阿爾茨海默病

這項(xiàng)發(fā)表于《自然》的研究，是鋰研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展。研究者們探討了鋰的可利用性與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系。

哈佛醫(yī)學(xué)院的Liviu Aron博士及其同事證實(shí)：鋰天然存在于人腦中，而輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者腦組織中的鋰濃度，顯著低于健康對照者。

有趣的是，研究還發(fā)現(xiàn)，淀粉樣斑塊——阿爾茨海默病病理特征之一的蛋白聚集體——似乎會(huì)“螯合”鋰，像分子“海綿”一樣捕獲這種礦物質(zhì)，可能由此剝奪了周圍神經(jīng)元獲得其生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)會(huì)。

實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示，神經(jīng)系統(tǒng)中鋰的耗竭與以下表現(xiàn)相關(guān)：

• 記憶衰退加速

• 神經(jīng)炎癥增加

• 突觸功能破壞

• 神經(jīng)元普遍脆弱性增加

當(dāng)以微量營養(yǎng)劑量補(bǔ)充鋰后，研究者觀察到實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ统霈F(xiàn)了顯著改善：記憶表現(xiàn)趨于穩(wěn)定，炎癥信號減少，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)（包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞）的結(jié)構(gòu)完整性得以保持。

這些發(fā)現(xiàn)引出一個(gè)重要的系統(tǒng)性問題：鋰的耗竭，可能不僅僅是神經(jīng)退行性變的結(jié)果，還可能是一個(gè)此前未被充分認(rèn)識的、導(dǎo)致神經(jīng)元脆弱性的因素。

從功能醫(yī)學(xué)的角度來看，這為認(rèn)知老化領(lǐng)域提供了一個(gè)新視角：將鋰不足視為一個(gè)潛在可干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

鋰：自然環(huán)境中的天然元素

鋰是元素周期表中的第三號元素，廣泛分布于地殼之中。它以微量形式存在于地下水、土壤、植物性食物和礦泉水中。歷史上，富含鋰的泉水一直被認(rèn)為具有鎮(zhèn)靜和穩(wěn)定情緒的作用——這遠(yuǎn)早于現(xiàn)代精神藥理學(xué)的誕生。

“鋰”（lithium）一詞源自希臘語 lithos，意為“石頭”，反映了其天然的地質(zhì)來源。食物中可檢測到微量的鋰，例如：綠葉蔬菜、豆類、谷物、根莖類蔬菜。盡管含量極微，但生態(tài)學(xué)研究表明，這些微量的鋰可能具有生物學(xué)意義。

《英國精神病學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，飲用水中天然鋰濃度較高的地區(qū)，其自殺率往往顯著更低。雖然生態(tài)學(xué)研究無法確立因果關(guān)系，但這些關(guān)聯(lián)在不同地理區(qū)域的一致性表明：環(huán)境中的鋰暴露，可能影響人群層面的心理健康結(jié)局。

這些觀察結(jié)果，促使科學(xué)界對鋰作為具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的微量元素產(chǎn)生了日益濃厚的興趣。

低劑量鋰的作用機(jī)制：系統(tǒng)生物學(xué)視角

鋰的生物學(xué)效應(yīng)遠(yuǎn)不止于單一的神經(jīng)遞質(zhì)通路。它影響著一系列廣泛的細(xì)胞過程，這些過程恰恰與現(xiàn)代精神醫(yī)學(xué)的代謝與炎癥模型緊密交織。

• 線粒體支持。線粒體在神經(jīng)元能量產(chǎn)生和細(xì)胞韌性中扮演核心角色。線粒體代謝功能障礙，日益被認(rèn)為與抑郁癥、雙相障礙、神經(jīng)退行性疾病及認(rèn)知衰退相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究表明，鋰可能提升線粒體效率，改善三磷酸腺苷（ATP）生成，并減輕神經(jīng)元內(nèi)的氧化負(fù)擔(dān)。通過支持細(xì)胞能量代謝，鋰可能有助于增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性和應(yīng)激韌性。

• 抗炎調(diào)節(jié)。慢性低度炎癥，正被廣泛認(rèn)為是多種精神與神經(jīng)疾病共同的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素。鋰已被證實(shí)能夠調(diào)節(jié)炎癥信號通路，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞（中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞）的過度激活。小膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)會(huì)加劇神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥與從抑郁癥到阿爾茨海默病等多種疾病相關(guān)。通過這些機(jī)制，鋰有助于抑制可能擾亂神經(jīng)回路的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

• 氧化應(yīng)激調(diào)控。當(dāng)活性氧的累積速度超過抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。這種失衡會(huì)加劇神經(jīng)元損傷、衰老及精神障礙的易感性。鋰在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中已顯示出抗氧化效應(yīng)，能夠減輕氧化損傷，支持神經(jīng)元在慢性應(yīng)激條件下的存活。

• 神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)定。鋰影響參與情緒調(diào)節(jié)的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。研究表明，鋰能夠調(diào)節(jié)5-羥色胺信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)抑制性GABA能活性，并調(diào)控多巴胺和谷氨酸的動(dòng)態(tài)平衡。低劑量鋰并非作為鎮(zhèn)靜劑發(fā)揮作用，而是更像一個(gè)“緩沖器”，抑制過度的神經(jīng)興奮，從而促進(jìn)情緒穩(wěn)定和認(rèn)知清晰。

• 神經(jīng)營養(yǎng)與突觸效應(yīng)。鋰還可增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)。BDNF是參與神經(jīng)元存活、突觸可塑性和學(xué)習(xí)過程的關(guān)鍵分子。神經(jīng)營養(yǎng)信號增強(qiáng)，有助于支持健康神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與維護(hù)。

炎癥、代謝與心理健康

現(xiàn)代精神醫(yī)學(xué)研究日益認(rèn)識到，精神疾病往往反映了全身性的生物學(xué)失調(diào)。慢性炎癥可導(dǎo)致突觸功能障礙、異常的神經(jīng)修剪、淀粉樣蛋白和Tau蛋白病理、胰島素抵抗和血管功能損害。

鋰似乎正好作用于代謝、炎癥與神經(jīng)可塑性三者交匯之處——在調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的同時(shí)，支持線粒體功能。這些重疊的效應(yīng)，與功能醫(yī)學(xué)和代謝精神醫(yī)學(xué)的原則高度契合。

• 認(rèn)知支持與神經(jīng)保護(hù)。對于有神經(jīng)退行性疾病家族史或早期認(rèn)知困擾的患者，更廣泛的神經(jīng)保護(hù)策略可能帶來益處，包括營養(yǎng)支持、優(yōu)化代謝健康、調(diào)節(jié)睡眠和身體活動(dòng)。微量鋰可作為這些綜合措施中的一環(huán)加以考慮。

• 情緒不穩(wěn)與沖動(dòng)控制。對于存在情緒波動(dòng)、易激惹或沖動(dòng)表現(xiàn)的個(gè)體，低劑量鋰可能有助于穩(wěn)定神經(jīng)信號傳導(dǎo)，且無需進(jìn)行與高劑量鋰治療相關(guān)的常規(guī)血藥濃度監(jiān)測。

• 支持抗抑郁藥減停。停用抗抑郁藥時(shí)，可能出現(xiàn)神經(jīng)化學(xué)波動(dòng)、炎癥反彈和線粒體應(yīng)激。功能醫(yī)學(xué)視角下的減藥策略可包括：線粒體營養(yǎng)素（如輔酶Q10、乙酰左卡尼?。㈡V和B族維生素的補(bǔ)充、抗炎飲食、微量元素支持等。鋰具有穩(wěn)定神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和緩沖興奮性毒性信號的潛力，在精心監(jiān)督的減藥過程中，或可提供支持性調(diào)節(jié)作用。

維生素D、鋰與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)

新興研究不斷揭示維生素D在腦功能和免疫調(diào)節(jié)中的重要性。維生素D影響炎癥細(xì)胞因子信號、線粒體基因表達(dá)以及與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)通路。這些生物學(xué)通路與鋰的作用機(jī)制在很大程度上相互重疊。

鋰和維生素D均能影響：神經(jīng)炎癥信號、線粒體韌性和神經(jīng)可塑性通路。在營養(yǎng)精神醫(yī)學(xué)的框架下，優(yōu)化維生素D狀態(tài)，同時(shí)確保微量元素充足，是支持神經(jīng)免疫平衡和心理健康韌性的實(shí)用策略。

鋰的再思考：劑量、劑型與神經(jīng)生物學(xué)韌性

令人鼓舞的是，研究正持續(xù)演進(jìn)，支持鋰在不同劑量范圍和劑型中均可能帶來獲益。近期發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·神經(jīng)學(xué)》（JAMA Neurology）上的一項(xiàng)針對輕度認(rèn)知障礙患者的隨機(jī)對照初步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量鋰與語言記憶衰退減緩相關(guān)，且在淀粉樣蛋白陽性個(gè)體中顯示出更大獲益的趨勢——這些發(fā)現(xiàn)與鋰在神經(jīng)炎癥、突觸完整性和GSK-3β信號通路方面的效應(yīng)方向一致。

將這些證據(jù)——包括2025年《自然》雜志關(guān)于鋰穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)退行性變易感性相關(guān)聯(lián)的研究——綜合來看，我們對鋰的理解可以更進(jìn)一步：它不僅是一種藥理學(xué)制劑，更是一種具有生物學(xué)意義的調(diào)節(jié)因子，作用于支撐認(rèn)知穩(wěn)定和長期腦韌性的神經(jīng)免疫與代謝系統(tǒng)。