上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
鐵死亡，是一種以鐵過載和脂質過氧化為特征的細胞死亡方式，與多種疾病（如心肌病、神經退行性疾病、癌癥等）密切相關。鐵代謝紊亂是鐵死亡的關鍵驅動因素，但調控鐵穩態的上游分子機制尚不完全清楚。
2026年4月27日，浙江大學張強、王福俤、閔軍霞等研究人員在《細胞》雜志上發表了一篇最新研究論文。
這項研究首次確認MARCH7是鐵死亡的關鍵負調控因子，如同細胞內的鐵穩態「守護者」，通過雙重機制阻斷鐵過載與鐵死亡，守護細胞鐵穩態。
此外，研究還發現一種天然小分子EmodAn，可特異性穩定MARCH7，在心肌損傷模型中展現強效心臟保護作用，為鐵死亡相關疾病提供全新靶點與候選藥物。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊通過多組學分析和高通量篩選，在534種E3泛素連接酶中，鑒定出MARCH7是鐵死亡的關鍵負調控因子。
進一步機制研究顯示，MARCH7通過兩種不同的泛素化機制調控鐵代謝：
其一，MARCH7通過K48泛素化降解NCOA4蛋白，鎖住細胞內鐵釋放。
其二，MARCH7通過K63泛素化修飾TFR1，限制細胞外鐵攝入。
這兩種機制協同作用，確保細胞內鐵水平維持在安全范圍內，從根源上抑制鐵死亡發生。而當MARCH7缺失時，細胞會出現顯著鐵過載、脂質過氧化增加，并最終死亡。
此外，研究還發現，在鐵死亡過程中，氧化脂質代謝物20-HETE水平顯著升高，其可直接結合MARCH7，促進其K608位點的泛素化降解，從而放大鐵死亡信號，形成正反饋放大效應。
研究指出，20-HETE就像是鐵死亡的信號，它通過清除MARCH7這個「守護者」，加速細胞鐵死亡。
圖源：論文截圖
最后，研究團隊還鑒定出一種天然小分子EmodAn，可特異性穩定MARCH7，在動物模型和細胞模型中，可顯著抑制鐵死亡、減輕心臟損傷等，展現強效心臟保護作用，保護效果優于經典鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1。
綜上，這項研究首次揭示MARCH7為鐵死亡的「守護者」，并提出穩定MARCH7是一種新型抗鐵死亡策略，EmodAn作為首個MARCH7穩定劑，為鐵死亡相關疾病的藥物開發提供了全新方向。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.052
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