二甲雙胍抗癌“因人而異”？復(fù)旦中山醫(yī)院蔣偉團(tuán)隊(duì)揭示UXS1代謝靶點(diǎn)，解鎖肺腺癌增效新策略

二甲雙胍（Metformin）作為糖尿病的臨床一線用藥，近年來在抗腫瘤領(lǐng)域引發(fā)了廣泛關(guān)注。然而，它在癌癥治療中的療效一直存在爭議——在不同患者群體、不同病理狀態(tài)下，二甲雙胍的表現(xiàn)往往“忽冷忽熱”。為何這一老藥的抗癌機(jī)制如此復(fù)雜？我們是否能通過深入剖析其代謝機(jī)理，找到增效的“密碼”？

近日，復(fù)旦中山醫(yī)院蔣偉團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》期刊發(fā)表論文，通過跨維度的代謝組學(xué)分析，首次揭示了二甲雙胍通過重塑葡萄糖醛酸代謝通路，使腫瘤細(xì)胞對UXS1產(chǎn)生極高依賴。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向UXS1的小分子抑制劑，不僅直接殺傷腫瘤，更通過“廚房水槽”（Kitchen-sink）模型有效逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，為肺腺癌的臨床治療提供了全新的聯(lián)合策略。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科蔣偉、孫奉昊、詹成為并列通訊作者，隋啟海、陳振淙、單光耀為并列第一作者。

01 二甲雙胍促進(jìn)UDPG向UDPGA的代謝轉(zhuǎn)化

研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠通過重塑葡萄糖醛酸代謝途徑，顯著增強(qiáng)肺腺癌細(xì)胞的代謝壓力。通過高通量代謝組學(xué)分析及臨床樣本的多維驗(yàn)證，我們證實(shí)二甲雙胍處理可導(dǎo)致腫瘤組織及細(xì)胞內(nèi)尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）水平顯著降低。機(jī)制研究揭示，二甲雙胍能夠顯著促進(jìn)UDPG向下游產(chǎn)物UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）的代謝轉(zhuǎn)化；功能學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，高濃度的UDPGA具有明顯的細(xì)胞毒性，可有效抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖與生長。因此，二甲雙胍正是通過加速UDPG向毒性產(chǎn)物UDPGA的代謝通量，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的毒性產(chǎn)物累積，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

02 二甲雙胍通過AMPK/PDK4信號(hào)軸誘導(dǎo)UGDH磷酸化并增強(qiáng)代謝活性

為了深入揭示二甲雙胍調(diào)控葡萄糖醛酸代謝的分子機(jī)制，研究進(jìn)一步探究了其對關(guān)鍵限速酶UGDH的調(diào)節(jié)方式。實(shí)驗(yàn)證明，二甲雙胍并未改變UGDH的表達(dá)水平，而是通過翻譯后修飾顯著增強(qiáng)了其催化活性。研究揭示了一個(gè)全新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸：二甲雙胍激活A(yù)MPK通路，進(jìn)而誘導(dǎo)PDK4的表達(dá)；PDK4與UGDH發(fā)生直接物理結(jié)合，特異性驅(qū)動(dòng)UGDH在S476位點(diǎn)的磷酸化。這一磷酸化修飾能夠有效解除下游產(chǎn)物UDP-木糖對UGDH的變構(gòu)抑制，從而顯著提升酶的催化效率，加速葡萄糖醛酸代謝通量。這一機(jī)制明確了二甲雙胍精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝的分子“開關(guān)”，為理解其抗腫瘤作用的代謝根源提供了關(guān)鍵的分子基礎(chǔ)。

03 UXS1介導(dǎo)的代謝解毒機(jī)制：二甲雙胍與UXS1抑制的協(xié)同致死效應(yīng)

基于“廚房水槽”模型，研究團(tuán)隊(duì)深入揭示了UXS1在二甲雙胍介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)中的關(guān)鍵角色。在代謝鏈條中，二甲雙胍激活UGDH，導(dǎo)致有毒代謝產(chǎn)物UDPGA大量生成；而UXS1宛如一條高效的代謝“排水管”，負(fù)責(zé)將UDPGA轉(zhuǎn)化為無毒的UDP-木糖。當(dāng)UXS1缺失時(shí)，這一排毒通道被徹底切斷，導(dǎo)致UDPGA在腫瘤細(xì)胞內(nèi)迅速蓄積，產(chǎn)生劇烈的細(xì)胞毒性。研究證實(shí)，UXS1缺失顯著增強(qiáng)了二甲雙胍對肺腺癌細(xì)胞的殺傷效率。臨床數(shù)據(jù)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步印證，高UGDH/低UXS1表達(dá)的腫瘤對代謝壓力更為敏感，預(yù)后往往較差，揭示了這類腫瘤對UXS1存在極高的生存依賴。通過對UXS1缺失細(xì)胞進(jìn)行二次敲除實(shí)驗(yàn)，研究進(jìn)一步證實(shí)：阻斷UDPGA生成的上游源頭（UGP2或UGDH）可以有效“營救”細(xì)胞，緩解因UXS1缺失導(dǎo)致的毒性。這一模型不僅闡釋了腫瘤細(xì)胞應(yīng)對代謝應(yīng)激的防御機(jī)制，更為通過抑制UXS1協(xié)同二甲雙胍治療肺腺癌提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

04 靶向UXS1的小分子藥物篩選及其與二甲雙胍的協(xié)同抗腫瘤策略

既然UXS1是癌細(xì)胞抵抗代謝壓力的“救命稻草”，那么尋找特異性靶向UXS1的抑制劑，便成為將二甲雙胍的代謝潛力轉(zhuǎn)化為臨床療效的關(guān)鍵。研究團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選技術(shù)，精準(zhǔn)定位了UXS1的活性結(jié)合口袋，并從包含17,676個(gè)化合物的庫中，最終篩選出具有顯著協(xié)同殺傷潛力的先導(dǎo)化合物——車前草苷（plantainoside）。為了從根本上驗(yàn)證車前草苷對UXS1的特異性抑制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了精巧的“遺傳學(xué)拯救”實(shí)驗(yàn)：通過敲除上游關(guān)鍵酶UGDH，直接關(guān)閉產(chǎn)生UDPGA的“水龍頭”，結(jié)果顯示癌細(xì)胞對車前草苷的毒性產(chǎn)生了完全抗性，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地證明了車前草苷正是通過阻斷UXS1活性來發(fā)揮其抗腫瘤作用。在隨后的全面功能驗(yàn)證中，車前草苷與二甲雙胍的聯(lián)合方案在體外展現(xiàn)出對肺腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的強(qiáng)效抑制；在類器官模型及荷瘤小鼠模型中，二者的聯(lián)用更是顯著延緩了腫瘤生長，并大幅延長了荷瘤小鼠的生存期。這一發(fā)現(xiàn)成功打破了UXS1缺乏靶向藥物的僵局，為二甲雙胍的臨床應(yīng)用提供了極具潛力的“增效組合拳”。

05 激活抗腫瘤免疫：靶向UXS1協(xié)同二甲雙胍重塑腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤免疫逃逸是癌癥惡性進(jìn)展的核心標(biāo)志。單細(xì)胞測序分析顯示，UXS1主要在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，且其高表達(dá)水平與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)顯著相關(guān)——即伴隨著CD8+ T細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞的匱乏，以及M2型巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的過度浸潤。研究進(jìn)一步證實(shí)，靶向UXS1本身并不直接損傷免疫細(xì)胞，而是通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的代謝表型，從而重塑這一免疫抑制微環(huán)境。在二甲雙胍與車前草苷的聯(lián)合治療下，腫瘤微環(huán)境實(shí)現(xiàn)了從“冷”向“熱”的轉(zhuǎn)化：不僅顯著提升了CD8+ T細(xì)胞的浸潤與效應(yīng)功能（CD8+ IFNγ+ T細(xì)胞比例顯著增加），還促進(jìn)了M1型巨噬細(xì)胞的極化。在小鼠自發(fā)肺癌模型中，這種代謝藥物組合方案進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫治療的療效，顯著抑制了腫瘤進(jìn)展并延長了生存期。這一發(fā)現(xiàn)從機(jī)制上確證了代謝干預(yù)對于激活抗腫瘤免疫的巨大潛力，為肺腺癌的臨床免疫聯(lián)合治療策略提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。

結(jié)語：從代謝調(diào)控到臨床轉(zhuǎn)化——二甲雙胍抗腫瘤治療的新篇章

綜上所述，本研究不僅從代謝視角解開了二甲雙胍抗腫瘤療效“復(fù)雜多變”的迷局，更揭示了UXS1這一關(guān)鍵代謝靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過重塑葡萄糖醛酸代謝途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)毒性產(chǎn)物（UDPGA）積聚，從而使腫瘤對UXS1形成“生存依賴”。這一發(fā)現(xiàn)成功將二甲雙胍的經(jīng)典代謝調(diào)控與新型抑制劑的精準(zhǔn)打擊有機(jī)結(jié)合，不僅為肺腺癌的聯(lián)合治療提供了強(qiáng)有力的理論支撐，也為后續(xù)開發(fā)基于“代謝重編程+免疫增效”的臨床聯(lián)合治療策略開辟了全新方向。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510542

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