輔助術中切除決策！湖南省人民醫院(湖南師范大學附屬第一醫院)：開發出可準確照亮腫瘤的探針

5月13日，湖南省人民醫院(湖南師范大學附屬第一醫院)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Synergistic Probe Combining Lysosome Anchoring and Tumor Defense System Targeting for Precise Tumor Visualization”，本研究介紹了一類靶向溶酶體的、可激活的光學探針（Dx-NH2），其利用了腫瘤代謝重新編程過程中溶酶體含量增加這一特點。溶酶體的質子化能夠使探針保持活性，從而實現更好的單細胞分辨率和減少假陰性信號。為了實現更精確的腫瘤成像，研究人員通過引入γ-谷氨酰轉移酶底物的方式，從CN-D-NH2合成出了探針CN-D-GGT，遵循了團隊先前的進攻與防御整合策略。由于其巧妙的設計，CN-D-GGT在激活后會顯示出明顯的熒光和光聲信號變化，使其能夠用于多模態成像。它還具有高特異性，能夠在共培養中區分癌細胞（約6倍），并清晰地區分腫瘤與正常組織和發炎組織（T/N 或 T/I 信號比率> 3.5）。重要的是，它還可以在臨床樣本中區分癌組織與相鄰組織。這項工作開發了一種能夠在復雜病理環境中準確照亮腫瘤的探針，有望輔助術中切除決策，避免過度切除或遺漏切除。

光學分子探針在癌癥精準成像中的雙重挑戰：脫靶激活與熒光擴散

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作為全球最嚴重的健康問題之一，癌癥需要高精度的診斷工具來輔助臨床治療，旨在同時降低復發率并提高患者的生活質量。光學分子探針憑借其非侵入性、高靈敏度和高選擇性等特點，在癌癥的臨床診斷中得到了應用。然而，目前用于精確腫瘤成像的光學分子探針種類仍然有限。主要的兩個挑戰是脫靶激活（會產生假陽性信號）以及激活后的熒光團擴散（可能導致假陰性成像結果）。

用于活細胞成像的CN─D─GGT

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基于其區分正常細胞和癌細胞的潛力，CN─D─GGT與癌細胞或正常細胞共同孵育1小時。在此之前，CN─D─GGT的生物相容性已得到證實。隨后通過共聚焦顯微鏡獲取了所有細胞系的熒光圖像。代表性熒光圖像顯示，HepG2細胞中CN─D─GGT的熒光強度約為正常細胞的6倍。光聲圖像中也觀察到了類似的趨勢。這種增強的信號可能歸因于HepG2細胞中膜GGT過表達和溶酶體數量增加的共同作用。CN─D─GGT的細胞內分布與Lyso-Tracker高度共定位，表明CN─D─GGT在被GGT激活后被溶酶體進一步捕獲。此外，CN─D─GGT在HepG2細胞中的熒光和光聲信號均可被GGT抑制劑DON抑制，證實了CN-D-GGT的激活依賴于GGT活性。

受此結果的鼓舞，研究人員接下來建立了一個細胞共培養系統，以更好地模擬腫瘤微環境的復雜細胞組成。為了建立細胞共培養模型，研究人員首先用 Hoechst 33342 預標記正常細胞。然后將 HepG2 細胞接種到同一個共聚焦培養皿中，與正常細胞共培養 24 小時。在成像前，將共培養系統與 CN─D─GGT 孵育 15、30 或 60 分鐘。共聚焦圖像顯示，通過 Hoechst 核染色識別的正常細胞幾乎沒有熒光，而未標記的 HepG2 細胞則顯示出明顯的熒光信號。這些結果表明，即使在共培養條件下，CN─D─GGT 也能有效區分癌細胞和正常細胞，突顯了其在精準腫瘤成像方面的潛力。

實驗配圖

結論

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總之，研究人員利用腫瘤相關的細胞外酸中毒現象以及溶酶體含量的增加，基于改良的半氰基骨架，開發了一系列靶向溶酶體的可激活探針（Dx-NH2）。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75664

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