重大進展！Nature發文首次實現蛋白質能量圖譜大規模解析，為精準藥物設計與疾病研究開辟新維度

近日，國際頂尖學術期刊《Nature》發表一項蛋白質科學領域的重大進展：研究團隊開發出一種名為“多重氫氘交換質譜”（mHDX-MS）的全新實驗方法，首次實現對數百種蛋白質結構域構象能量圖譜的大規模并行測量與分析。該研究不僅揭示了蛋白質動態波動中隱藏的豐富變異，更為基于機器學習的蛋白質功能預測、理性設計與疾病干預提供了前所未有的數據基礎。

用于測繪能量圖譜的多重HDX-MS技術

研究背景

蛋白質并非靜態的剛性結構，而是在其天然折疊態與多種高能激發態之間不斷波動的動態分子。這些短暫存在的高能狀態對蛋白質功能、相互作用、錯誤折疊與免疫原性等具有深遠影響，但由于其難以捕捉的特性，一直是結構生物學中“不可見”的領域。盡管當前人工智能在預測蛋白質靜態結構方面取得了驚人成就，但對構象波動及其能量的預測仍然是一個巨大挑戰。

研究團隊開發的一種名為“多重氫氘交換質譜”（mHDX-MS）的多路復用實驗技術，成功打破了這一瓶頸。該方法能夠一次性分析數百個小型蛋白質結構域在溶液中的構象波動能量圖譜。

技術突破：讓“不可見”的動態變得“可見且可測”

傳統上，研究蛋白質動力學依賴耗時且通量極低的核磁共振等技術。該研究開發的mHDX-MS技術，通過合成生物學方法構建包含上千個不同蛋白質結構域的定制化混合物庫，利用先進的質譜平臺并行追蹤每個蛋白質在數十個時間點的氫氘交換動力學。結合貝葉斯推斷算法，研究人員能從海量數據中反推出每個蛋白質結構域所有可交換位點的近似“開放自由能”。

研究團隊將這一強大工具應用于總計5778個長度在28至64個氨基酸之間的蛋白質結構域，涵蓋了全新設計的序列及包括LysM、SH3、WW結構域在內的多種天然蛋白質家族。在濾除不穩定的結構域后，他們最終獲得了3590個穩定結構域的能量圖譜數據，其數據規模比以往同類研究高出超過500倍。

核心發現：構象波動圖譜的驚人多樣性與“不協同性”

研究獲得了一系列突破性發現：

• 隱藏的波動差異：即使擁有相同的整體三維折疊結構和相似的全局折疊穩定性，不同蛋白質序列的構象能量圖譜也存在顯著差異。這意味著靜態結構高度相似的蛋白質，其內部的動態“性格”可能截然不同。

• 不協同的打開模式：研究提出了“打開協同性”這一新指標，用以量化蛋白質是像“全有或全無”的兩態模型那樣協同地打開，還是存在大量低能的部分打開狀態。結果顯示，在低協同性的蛋白質中，不穩定的殘基往往聚集在特定的二級結構元件上，這些結構元件的穩定性遠低于整體折疊。核磁共振結構解析證實，這些不穩定的區域在天然態下結構正確，但其波動性更高。

• 穩定性與協同性的“脫鉤”：全局折疊穩定性最高的蛋白質，其內部不同區域的局部穩定性并非均勻地高。研究發現了許多整體非常穩定的蛋白質，其內部仍包含相對不穩定的結構片段。

從數據到設計：機器學習指導下的蛋白質工程

利用大規模實驗數據，研究團隊訓練了機器學習模型，以探尋決定蛋白質構象波動模式的序列與結構特征。分析發現，蛋白質的緊湊性、特定位置的脯氨酸含量、螺旋末端的凈電荷等特征，與“打開協同性”顯著相關。

更重要的是，研究人員成功利用這些洞見進行了前瞻性設計。他們選取了兩個被鑒定為“低協同性”的蛋白質，通過機器學習模型預測能夠提高其協同性同時保持穩定性的雙重突變。實驗驗證表明，與隨機突變相比，模型指導設計的突變能更有效地篩選出同時提升穩定性和協同性的變體。

研究意義與未來展望

mHDX-MS技術將改變我們測量、預測和建模蛋白質構象波動的能力。該研究產生的海量數據集，為優化物理模型、機器學習勢函數以及生成式AI方法，以精確模擬蛋白質能量圖譜提供了全新的、直接的訓練資源。這項技術的應用，有望在未來大規模揭示蛋白質高能激發態與功能、聚集、免疫原性等關鍵特性之間的聯系。它標志著蛋白質科學研究從靜態結構時代，正式邁入了大規模、系統性解析其動態能量景觀的新階段。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10465-z

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