上海
近日，甘肅省人民醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Astrocytic Phenotypic Switching in Posterior Piriform Cortex Orchestrates Bone Cancer Pain–Depression Comorbidity via Purinergic–Noradrenergic Signaling”，本研究發現在肺癌小鼠模型中，存在一種此前未被描述的星形膠質細胞-神經元信號軸，該軸是骨癌疼痛合并抑郁的基礎。通過代謝組學、蛋白質組學和纖維光度法分析，研究人員證實星形膠質細胞從具有神經保護作用的A2型向具有神經毒性作用的A1型表型轉變，會引發代謝重編程，下調ATP/腺苷/腺苷A2A受體信號通路，并上調去甲腎上腺素轉運體，從而損害去甲腎上腺素能傳遞。靶向星形膠質細胞表型的干預措施，包括米諾環素治療和Lcn2基因敲低，可使后梨狀皮層的神經化學環境恢復正常，并緩解疼痛感知和情緒障礙癥狀。這些發現揭示了星形膠質細胞功能障礙調控疼痛與抑郁的機制框架，并強調了以星形膠質細胞為靶點治療癌癥相關疼痛-抑郁共病的新策略。
骨癌轉移疼痛與共病性抑郁：臨床困境與神經機制研究的迫切需求
01
骨癌轉移是臨床面臨的主要挑戰，約70%的骨骼惡性腫瘤患者會出現此情況，嚴重影響其生活質量。除了身體疼痛外，這些患者常伴有共病性抑郁癥狀（CDS），進一步加重其他癥狀并影響治療效果。目前的藥物干預措施，包括阿片類藥物和5-羥色胺-去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑，僅能提供部分緩解，且常伴隨不良副作用。這一臨床困境凸顯了亟需闡明連接痛覺感知與情緒處理的神經生物學機制，從而為疼痛與抑郁共病開發靶向治療手段。
逆轉A1型星形膠質細胞表型可使腦室周圍白質神經化學恢復正常并緩解共病行為
02
為從基因層面驗證星形膠質細胞來源的LCN2的因果作用，將AAV-shLCN2注射至PPC區域，結果同樣降低了C3的表達，并保留了mCherry標記的星形膠質細胞中的S100A10染色。Lcn2的敲低在疼痛樣和抑郁樣行為方面產生了相似的改善效果。為確定這些行為學改善是否依賴完整的去甲腎上腺素（NE）神經傳遞，另一組接受shLCN2處理的癌癥小鼠同時給予α1-腎上腺素能拮抗劑哌唑嗪和β-腎上腺素能拮抗劑普萘洛爾；這種聯合的腎上腺素能阻斷完全消除了Lcn2敲低所產生的鎮痛和抗抑郁效應，表明A1向A2表型逆轉所介導的行為學恢復依賴于下游的NE信號傳導。一致地，利用神經元GRAB-NE2m進行光纖光度測量顯示，shLCN2可使TST期間及von Frey刺激時由刺激誘發的NE信號恢復正常，而同時使用哌唑嗪/普萘洛爾治療則顯著減弱了這些NE反應，與行為學功能受損的情況相吻合。為研究上游嘌呤能級聯反應，將GRAB-cATP1.0表達于PPC星形膠質細胞中：shLCN2在TST和von Frey刺激期間均恢復了星形膠質細胞的ATP信號，而同時進行的腎上腺素能阻斷則消除了這種恢復。與GRAB-Ado1.0m的平行實驗表明，shLCN2在兩種模式下均使星形膠質細胞的腺苷釋放恢復正常，但這一效應再次被聯合治療所消除。
米諾環素治療和Lcn2 基因敲降恢復PPC NE信號傳導并挽救行為缺陷
結論
03
總之，本研究發現大腦后頂葉皮層中存在一種星形膠質細胞-神經元信號軸，其中A1型轉化驅動了嘌呤能和去甲腎上腺素能功能的協調性缺陷，從而導致癌癥疼痛與抑郁共病。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523150
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