Gut丨虞洪團隊發布人類重癥急性胰腺炎單細胞圖譜，揭示TNF-α為潛在治療靶點

約20%的急性胰腺炎（AP）患者會進展為重癥急性胰腺炎（SAP），后者病死率高、住院時間長、預后差【1】。然而，由于直接獲取患者炎癥胰腺組織樣本極為困難，以往研究主要依賴小鼠模型以及患者外周血檢測結果【2, 3】，無法反映胰腺組織內病理變化的全貌；SAP局部微環境細胞生態與分子病理機制長期未明，成為研究瓶頸，阻礙臨床療效的提升。

微循環障礙是SAP惡化的核心驅動因素之一【4】。內皮細胞受損后，毛細血管滲漏加劇，胰腺組織缺血、水腫并繼發多器官損傷【5】。因此，通過靶向內皮損傷恢復微循環功能，已成為改善SAP預后的重要研究方向。但內皮損傷的具體分子機制尚未闡明，制約了靶向治療的研發。

近日，來自浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院虞洪團隊及浙江大學醫學院附屬婦產科醫院錢俊斌團隊在Gut雜志發表題為TNF-α drives pancreatic microcirculatory dysfunction via CD8+T cell-mediated endothelial injury in severe acute pancreatitis的研究論文。該研究構建了人類SAP胰腺單細胞轉錄組圖譜，系統揭示了疾病狀態下胰腺中的腺泡細胞、免疫細胞、內皮細胞等重塑特征，并發現TNF-α信號軸高度活躍。進一步的機制研究表明，TNF-α通過上調內皮細胞ULBP1，激活CD8+ T細胞，使其攻擊胰腺微血管內皮細胞，從而引發并放大微循環功能障礙。基于這一發現，研究團隊在多種實驗模型中驗證了阻斷TNF-α信號軸可減輕內皮損傷、改善微循環，并據此提出：抗TNF-α治療有望成為改善SAP預后的精準治療新策略。

在該研究中，研究人員首先收集SAP患者胰腺組織樣本，并結合健康供體胰腺組織進行單細胞RNA測序分析，成功構建了全球首個人類SAP胰腺單細胞圖譜。結果顯示，SAP中免疫細胞顯著浸潤、內皮細胞明顯減少；腺泡細胞呈現顯著炎癥激活特征，并伴隨氧化應激及缺氧相關基因上調。血管內皮細胞及微血管結構嚴重受損，尤其是毛細血管內皮細胞顯著減少，提示胰腺微循環結構完整性破壞。同時，成纖維細胞及平滑肌細胞發生明顯重塑與功能異常，進一步加重血管收縮及灌注障礙。動物模型及缺氧標志物分析進一步證實，胰腺組織存在持續性缺氧及微循環灌注下降，提示腺泡細胞缺氧應激與微循環結構性損傷是驅動SAP發生發展的核心病理事件。

進一步，研究人員闡明了SAP中血管內皮損傷的關鍵機制。結果顯示，胰腺內CD8? T細胞顯著浸潤并處于高度激活狀態，通過與內皮細胞直接接觸表現出增強的細胞毒性，從而導致微循環損傷。細胞通訊分析發現NKG2D–ULBP信號軸在CD8? T細胞與內皮細胞相互作用中起核心作用，其中SAP內皮細胞顯著上調ULBP1。機制上，TNF-α通過TNFR1激活內皮細胞PERK–eIF2α–ATF4通路，誘導ULBP1表達，從而增強CD8? T細胞介導的內皮損傷。

隨后，研究人員進一步驗證了TNF-α在SAP嚴重程度及微循環障礙中的臨床價值。在153例SAP臨床隊列中發現，血清TNF-α水平與APACHE II評分顯著正相關，并與ANG-II等內皮損傷標志物及胰腺灌注下降密切相關，同時TNF-α可作為死亡風險的獨立預測指標（圖1）。動物實驗進一步證實，抗TNF-α或抗CD8? T細胞干預均可顯著改善胰腺炎癥、降低組織壞死并恢復微循環灌注。

圖1 臨床隊列驗證TNF-α在SAP嚴重程度及微循環障礙中的臨床價值

綜上，本研究構建了全球首個人類SAP胰腺組織單細胞圖譜，系統揭示了SAP中以TNF-α/ULBP/NKG2D軸為核心的免疫–內皮互作網絡驅動胰腺微循環衰竭這一關鍵致病機制，從細胞與分子層面重新定義了SAP微循環障礙的病理基礎。該發現不僅為深入理解炎癥性微循環損傷提供了重要理論依據，也為靶向TNF-α干預SAP奠定了堅實的機制基礎（圖2）。鑒于抗TNF-α生物制劑在臨床已有成熟應用，該研究為這一缺乏特異性治療手段的致死性疾病提供了具有轉化潛力的全新治療策略。

圖2 TNF-α在重癥急性胰腺炎期間驅動胰腺微循環障礙模式圖

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院普外科史亮副教授、李偉奇博士，浙江大學醫學院附屬婦產科醫院陳多嬌博士后為論文的共同第一作者，虞洪教授、錢俊斌研究員、沈波主任醫師和俞欣主任醫師為本文的通訊作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/06/03/gutjnl-2025-337183

制版人：十一

參考文獻

1 van Dijk SM, Hallensleben NDL, van Santvoort HC, et al. Acute pancreatitis: recent advances through randomised trials.Gut2017;66:2024-32. doi:10.1136/gutjnl-2016-313595

2 Wu Z, Wang S, Wu Z, et al. Altered immune cell in human severe acute pancreatitis revealed by single-cell RNA sequencing.Front Immunol2024;15:1354926. doi:10.3389/fimmu.2024.1354926

3 Aney KJ, Jeong WJ, Vallejo AF, et al. Novel Approach for Pancreas Transcriptomics Reveals the Cellular Landscape in Homeostasis and Acute Pancreatitis.Gastroenterology2024;166:1100-13. doi:10.1053/j.gastro.2024.01.043

4 Eibl G, Buhr HJ, Foitzik T. Therapy of microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: what mediators should we block?Intensive Care Med2002;28:139-46. doi:10.1007/s00134-001-1194-1

5 Dumnicka P, Maduzia D, Ceranowicz P, et al. The Interplay between Inflammation, Coagulation and Endothelial Injury in the Early Phase of Acute Pancreatitis: Clinical Implications.Int J Mol Sci2017;18. doi:10.3390/ijms18020354

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