可增強抗腫瘤免疫！廣州中醫藥大學發文：有前景的黑色素瘤免疫調節候選藥物

6月11日，廣州中醫藥大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Targeting DNGR-1 with Fangchinoline Elevates Dendritic Cell Antigen Cross-Presentation-Mediated Antitumor Immunity in Melanoma”，本研究中，研究人員鑒定出一種天然的雙芐基異喹啉生物堿——防己諾林堿，是一種小分子調節劑，可依賴DNGR-1增強抗原交叉呈遞。防己諾林堿的作用具有亞群特異性：在GM-CSF/IL-4誘導的樹突狀細胞（DC）以及體內內源性cDC1相關環境中，其增強與交叉呈遞相關的功能；而在基礎DNGR-1表達較高的Flt3L誘導DC中，則促進DNGR-1依賴性的細胞死亡。在黑色素瘤模型中，防己諾林堿與DC過繼轉移及PD-1阻斷協同作用，促進CD8+ T細胞介導的腫瘤控制，并在人DC-T細胞共培養體系中增強抗原特異性CD8+ T細胞的活化。這些發現共同表明，防己諾林堿是一種靶向 DNGR-1 的調節劑，可依特定情境增強抗腫瘤免疫反應。

黑色素瘤免疫治療：免疫檢查點抑制劑的突破與耐藥挑戰

01

黑色素瘤是一種起源于黑色素細胞的侵襲性惡性腫瘤，仍是全球致死率最高的皮膚癌之一。盡管早期疾病通常可通過手術和化療控制，但晚期或轉移性黑色素瘤的治療選擇有限，患者預后仍然較差。免疫檢查點抑制劑的出現，特別是靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）、其配體PD-L1以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）的單克隆抗體，徹底改變了黑色素瘤的治療格局。然而，僅有部分患者能獲得持久的治療反應，原發性和獲得性耐藥仍是主要的臨床挑戰。這些局限性凸顯了開發新型免疫調節策略的迫切需求，以增強現有免疫療法的療效，并克服腫瘤誘導的免疫抑制。

防己諾林堿增強 PD-1 抑制劑療效并促進人樹突狀細胞介導的 CD8+ T 細胞應答

02

研究人員觀察到，防己諾林堿不僅通過激活DNGR-1增強抗腫瘤免疫反應，還能誘導G-BMDCs表型向DNGR-1表達相對更高的方向轉變，從而可能增強其免疫刺激能力。這些發現表明，防己諾林堿通過藥理學靶向樹突狀細胞中的DNGR-1，可能是一種有前景的免疫治療策略。

為評估這些發現對人類免疫細胞的轉化意義，研究人員從人外周血中分離了單核細胞和淋巴細胞。隨后，研究人員在共培養系統中評估了防己諾林堿對人樹突狀細胞介導T細胞活化的影響。染料稀釋法結果顯示，防己諾林堿處理顯著以劑量依賴方式促進CD8+ T細胞增殖。相比之下，在相同條件下，未負載A375腫瘤細胞裂解物的moDCs與自體CD8+ T細胞共培養時，無論是否經防己諾林堿處理，均觀察到極低水平的T細胞增殖。這進一步證實了防己諾林堿誘導的T細胞增殖具有抗原特異性。

這些結果共同表明，防己諾林堿可增強PD-1阻斷在體內的療效，并促進人樹突狀細胞介導的CD8+ T細胞反應。通過激活依賴DNGR-1的抗原處理通路并增強樹突狀細胞的交叉呈遞功能，防己諾林堿成為一種具有轉化潛力的有前景的免疫調節劑，有望應用于癌癥免疫治療。

防己諾林堿可增強 PD-1-1 阻斷療法，并促進人樹突狀細胞驅動的 CD8+ T 細胞應答

結論

03

總之，本研究發現防己諾林堿是一種新型的小分子DNGR-1調節劑，可增強抗原交叉呈遞，誘導樹突狀細胞系統中特定的交叉呈遞相關特征，并增強抗腫瘤免疫反應。防己諾林堿通過促進樹突狀細胞的交叉呈遞及CD8+ T細胞的激活，有望作為靶向DNGR-1的免疫調節候選藥物，用于黑色素瘤治療，尤其值得與檢查點阻斷療法或基于樹突狀細胞的策略聯合使用進一步評估。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76043

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