創(chuàng)新工具！復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院馬丁/邵志敏/狄根紅/楊文濤/江一舟團(tuán)隊(duì)開發(fā)AI框架實(shí)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌精準(zhǔn)分層治療

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院馬丁/邵志敏/狄根紅/楊文濤/江一舟團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）發(fā)表一項(xiàng)最新研究成果：研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一款名為HER2-LADDER的空間可解釋人工智能框架，能夠基于常規(guī)病理切片精準(zhǔn)預(yù)測HER2陽性乳腺癌患者對新輔助雙靶向治療的反應(yīng)，為個(gè)體化治療決策提供了全新的工具。

隊(duì)列描述與HER2-LADDER構(gòu)建流程

破解臨床困境：為何需要更精準(zhǔn)的預(yù)測工具？

HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌亞型的15%-20%，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后較差的特點(diǎn)。目前，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向方案聯(lián)合化療已成為該類患者新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，不同患者的治療反應(yīng)存在顯著差異——部分患者即使接受標(biāo)準(zhǔn)治療也難以獲得滿意療效，而另一些患者則可能僅需降階梯治療即可達(dá)到同樣良好的效果。

現(xiàn)有的預(yù)測手段，如HER2擴(kuò)增狀態(tài)檢測和CD8陽性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞評估，雖然具有一定價(jià)值，但精度有限，難以有效區(qū)分應(yīng)答者與非應(yīng)答者。而基于基因測序的預(yù)測方法雖前景廣闊，卻因成本高昂和臨床可及性不足，難以大規(guī)模推廣。

AI賦能病理：從常規(guī)切片中讀懂腫瘤空間密碼

針對這一臨床痛點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了HER2-LADDER系統(tǒng)。該系統(tǒng)創(chuàng)新性地整合了患者常規(guī)HE染色切片和HER2免疫組化切片中的空間拓?fù)涮卣鳎Y(jié)合患者年齡、臨床分期和激素受體狀態(tài)等臨床病理變量，構(gòu)建起多模態(tài)集成預(yù)測模型。

研究團(tuán)隊(duì)利用兩個(gè)專門的深度學(xué)習(xí)算法——HoVer-Net和D-PathAI，分別對H&E切片和HER2 IHC切片進(jìn)行單細(xì)胞級別的精細(xì)分割，識別出腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等微環(huán)境成分，以及腫瘤細(xì)胞的HER2膜表達(dá)強(qiáng)度和完整性。隨后，通過單細(xì)胞形態(tài)學(xué)和拓?fù)鋵W(xué)分析框架，系統(tǒng)提取了139個(gè)空間特征，涵蓋細(xì)胞比例、聚集程度、空間距離和連接度等多個(gè)維度。

卓越預(yù)測性能：多項(xiàng)驗(yàn)證展現(xiàn)強(qiáng)大臨床潛力

研究納入了來自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等多個(gè)中心的1249例HER2陽性乳腺癌患者數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，HER2-LADDER模型在預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)新輔助TCbHP/PCbHP方案治療反應(yīng)方面表現(xiàn)優(yōu)異：模型構(gòu)建集：AUC達(dá)0.944；時(shí)間驗(yàn)證集：AUC為0.903；臨床試驗(yàn)驗(yàn)證集（FASCINATE-N試驗(yàn)）：AUC達(dá)0.869。值得注意的是，HER2-LADDER評分每增加0.1個(gè)單位，患者治療后未達(dá)到病理完全緩解的風(fēng)險(xiǎn)即升高近7倍，其預(yù)測能力遠(yuǎn)超傳統(tǒng)臨床病理指標(biāo)。

基于HER2-LADDER評分，研究團(tuán)隊(duì)將患者分為三個(gè)層級：

• 低分組（高度敏感）：病理完全緩解率高達(dá)96.2%，適合考慮降階梯治療

• 中分組（中度敏感）：標(biāo)準(zhǔn)雙靶向治療顯著優(yōu)于降階梯方案，應(yīng)維持標(biāo)準(zhǔn)治療

• 高分組（耐藥）：對標(biāo)準(zhǔn)方案反應(yīng)不佳（pCR率僅19.6%），但下一代抗體藥物偶聯(lián)物或酪氨酸激酶抑制劑可能帶來更好的治療效果。

這一分層策略為臨床醫(yī)生提供了清晰的決策路徑，有望在保證療效的同時(shí)減少不必要的治療毒性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

揭示生物學(xué)機(jī)制：空間異質(zhì)性是關(guān)鍵決定因素

研究進(jìn)一步通過原位空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，揭示了模型預(yù)測背后的生物學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)果顯示，高分組腫瘤呈現(xiàn)明顯的HER2表達(dá)空間異質(zhì)性——腫瘤細(xì)胞中HER2強(qiáng)陽性和弱陽性細(xì)胞呈馬賽克樣混合分布，這種不均勻性限制了傳統(tǒng)單克隆抗體的治療效果。而在低分組腫瘤中，研究人員發(fā)現(xiàn)了密集且空間協(xié)調(diào)的免疫細(xì)胞簇，尤其是中性粒細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞的緊密相互作用。進(jìn)一步的配體-受體分析表明，這些中性粒細(xì)胞可能發(fā)揮非經(jīng)典抗原呈遞細(xì)胞的功能，激活下游效應(yīng)免疫細(xì)胞，形成強(qiáng)大的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

研究意義與未來展望

HER2-LADDER的核心優(yōu)勢在于，它僅利用臨床常規(guī)獲取的病理切片即可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測，無需額外的昂貴檢測。這不僅大大降低了臨床應(yīng)用門檻，也為資源有限的醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供了切實(shí)可行的精準(zhǔn)診療工具。同時(shí)，該模型在輔助治療場景中也展現(xiàn)出顯著的預(yù)后價(jià)值——高分組患者的總體生存率和無病生存率均顯著低于低分組，提示其在術(shù)后治療決策中同樣具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02734-0

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