轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌中ALK基因變異的診斷和治療

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ALK陽性NSCLC的精準診斷與治療進展綜述。

近十年來，非小細胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域取得了革命性突破，一方面，免疫檢查點抑制劑將晚期患者五年生存率提升至16%-29.6%；另一方面，針對肺腺癌驅(qū)動基因的靶向治療取得了關(guān)鍵進展。其中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排作為重要治療靶點，在晚期NSCLC人群中的檢出率約為5%，而在非吸煙人群中可達22%–33%[1]。針對ALK陽性NSCLC的靶向治療藥物日益豐富，包括洛拉替尼、克唑替尼等ALK-TKI，這些藥物顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。隨著治療選擇的豐富，準確識別ALK融合變異顯得尤為重要。當前，熒光原位雜交（FISH）、免疫組織化學（IHC）和下一代測序（NGS）等檢測技術(shù)的發(fā)展為精準識別靶向治療適用人群奠定了基礎。

Curr Treat Options Oncol

ALK檢測

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）與歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南明確建議：應對晚期肺腺癌患者常規(guī)開展ALK檢測。指南推薦將FISH作為標準檢測方法，同時認可IHC作為替代方案，或與NGS聯(lián)合使用[3,4]。鑒于檢測結(jié)果直接影響治療決策，確保檢測方法的可靠性至關(guān)重要。目前臨床可用的ALK檢測技術(shù)主要包括以下幾種：

• FISH檢測：FISH檢測通過雙色熒光探針識別基因重排。但在腫瘤細胞量不足時易出現(xiàn)假陽性或假陰性；對5'端缺失型重排與NGS/IHC檢測結(jié)果存在約20%差異率；部分FISH陽性患者對TKI藥物無應答。技術(shù)層面需至少50個腫瘤細胞，操作復雜，結(jié)果易出現(xiàn)臨界值判讀困難。

• 染色質(zhì)原位雜交（CISH）：CISH是一種成本較低、可同步觀察腫瘤組織學形態(tài)且結(jié)果能長期保存的基因檢測技術(shù)。但其臨床適用性存在關(guān)鍵局限，會漏檢約5%經(jīng)FISH確認的ALK陽性病例。

• IHC檢測：IHC檢測技術(shù)經(jīng)過抗體優(yōu)化（主要使用D5F3克隆），在NSCLC中已達到與FISH相當?shù)木珳识龋舾卸龋?6%，特異度＞99%）。該技術(shù)具有成本低、可檢測微量表達，適用于小標本，且可識別FISH無法檢測的新型ALK變異（如ATI）。目前國際指南已將其列為與FISH等效的檢測方法，建議強陽性或陰性結(jié)果無需FISH復核，僅弱至中度染色需確認。

• 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）：該技術(shù)檢測ALK重排雖具有接近100%的特異性，但靈敏度不穩(wěn)定，對常見EML4-ALK融合的假陰性率高達31-33%，且難以通過單一檢測覆蓋所有已知變異類型。

• NGS檢測：NGS不僅能夠全面識別各類ALK融合類型，還能同步檢測其他驅(qū)動基因突變，有效避免漏診。NGS可精準區(qū)分不同ALK變異體，如EML4-ALK變異3型，這對預測耐藥風險和指導TKI藥物選擇非常重要。即使傳統(tǒng)檢測陰性的樣本，NGS仍能在約65%病例中發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的變異。雖成本較高，但其整合檢測能力可替代多項單重檢測。

• 液體活檢（LB）：LB為ALK檢測提供無創(chuàng)監(jiān)測方案，可通過CTCs、血漿游離核酸等檢測，能動態(tài)追蹤耐藥突變、與組織檢測一致性高，適用于組織樣本不可獲取的情況。但該技術(shù)存在操作標準化不足、檢測靈敏度波動等問題。

表1.不同ALK檢測方法的優(yōu)缺點

ALK抑制劑

• 第一代AKL TKI

克唑替尼作為首個ALK抑制劑，顯著改善了ALK陽性NSCLC患者的預后。關(guān)鍵III期臨床試驗證實其療效優(yōu)于化療，客觀緩解率（ORR）達74%，中位（PFS）延長至10.9個月。真實世界研究顯示，克唑替尼治療患者中位OS為16.6個月[5]。

• 第二代ALK TKI

第二代ALK-TKI通過提升靶點抑制效力與血腦屏障穿透能力，克服了第一代藥物的臨床局限。該類別涵蓋塞瑞替尼、阿來替尼及布加替尼等藥物：塞瑞替尼作為該類別首個藥物，在克唑替尼或化療進展后仍展現(xiàn)持續(xù)療效；阿來替尼則達到34.8個月的中位PFS[6]。然而，二代藥物仍面臨耐藥性挑戰(zhàn)，尤以ALK G1202R位點突變最為常見。

• 第三代ALK TKI

第三代ALK TKI洛拉替尼具有廣譜抗突變能力，可有效抑制包括G1202R在內(nèi)的ALK耐藥突變[7]。其ORR在初治患者中高達90%，在克唑替尼經(jīng)治患者中為69.5%，在二代TKI經(jīng)治患者中仍保持32.1%，即使經(jīng)過三線TKI治療的患者也能達到38.7%。在控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶方面，洛拉替尼同樣表現(xiàn)優(yōu)異。洛拉替尼在既往僅接受克唑替尼治療后進展的患者中顱內(nèi)ORR達87%，二代ALK-TKI經(jīng)治患者為55.6%，多線TKI治療患者為53.1%[7,8]。

總結(jié)與展望

隨著對ALK陽性NSCLC治療認識的深化，臨床治療策略持續(xù)優(yōu)化。當前，洛拉替尼已成為一線治療的標準選擇。展望未來，診斷技術(shù)的革新是精準治療的基石。通過組織或液體活檢識別耐藥突變（如特定ALK突變或旁路激活），將進一步指導后續(xù)TKI的選擇。多重NGS技術(shù)將在臨床實踐中扮演越來越核心的角色，它不僅能在初診時系統(tǒng)篩查驅(qū)動基因突變，輔助一線TKI的優(yōu)選；還能在通過組織或液體活檢動態(tài)監(jiān)測耐藥機制，為后續(xù)治療提供關(guān)鍵依據(jù)。通過推動分子指導的個體化治療，有望進一步改善ALK陽性晚期NSCLC患者的臨床結(jié)局。

參考文獻：

[1] Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. Unique Clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the Western population. Clin Cancer Res. 2009;15:5216-23.

[2] Alex F, Giuseppe B, Sandip P, et al. Diagnosis and Treatment of ALK Aberrations in Metastatic NSCLC. Curr Treat Options Oncol. 2019 Sep 4;20(10):79.

[3] Wu YL, Planchard D, Lu S, et al. Pan-Asian adapted clinical practice guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Annals of Oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology.2019;30:171–210.

[4] Niu X, Chuang JC, Berry GJ, Wakelee HA. Anaplastic lymphoma kinase testing: IHC vs. FISH vs. NGS. Curr Treat Options in Oncol. 2017;18:71.

[5] Huang D, Kim DW, Kotsakis A, et al. Multiplexed deep sequencing analysis of ALK kinase domain identifies resistance mutations in relapsed patients following crizotinib treatment. Genomics. 2013;102:157–62.

[6] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377:829–38.

[7] Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 inhibitor, overcomes resistance to first and second generation ALK inhibitors in preclinical models. Cancer Cell. 2015;28:70–81.

[8] Shaw AT, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1590–9.

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