綜述解讀：HER2陽性乳腺癌分子診斷與靶向治療新進展

*僅供醫學專業人士閱讀參考

系統回顧HER2陽性乳腺癌分子診斷技術與靶向治療策略的最新進展。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其中人表皮生長因子受體2（HER2）陽性亞型約占15%–20%，具有侵襲性強、易復發轉移的特點[1]。隨著曲妥珠單抗等靶向藥物的應用，HER2陽性乳腺癌的預后顯著改善，但耐藥問題及個體化治療策略的選擇仍是臨床面臨的挑戰。近年來，分子診斷技術的進步與新型靶向藥物的涌現為患者提供了更多治療選擇。

2025年，Basma Albanyahyati等人在

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention

HER2陽性乳腺癌的生物學背景與臨床意義

HER2屬于ErbB受體酪氨酸激酶家族成員，其過表達或基因擴增可激活下游多條信號通路，包括PI3K/Akt、MAPK和PKC等，促進細胞增殖、抑制凋亡，進而驅動腫瘤進展。靶向HER2的藥物如曲妥珠單抗的應用，已顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的生存結局。然而，仍有部分患者出現原發性或繼發性耐藥，導致疾病復發或進展。因此，精準診斷HER2狀態并個體化選擇靶向方案成為當前研究的重點。

圖1 HER受體激活、下游信號級聯及功能示意

HER2陽性乳腺癌分子診斷的研究進展

HER2狀態的準確評估是靶向治療的前提。目前，免疫組織化學（IHC）和熒光原位雜交（FISH）仍是臨床常用的標準方法，分別從蛋白表達和基因拷貝數層面進行檢測。然而，IHC結果易受主觀判斷影響，FISH則成本高、耗時長，且存在技術標準化問題。為提高檢測的敏感性與特異性，多種分子診斷技術逐步應用于臨床。

實時定量逆轉錄PCR（RT-qPCR）因其高靈敏度、可定量分析mRNA水平而受到關注。Park等人比較RT-qPCR與IHC/FISH的一致性，發現其敏感性和特異性分別達93%和89.8%，提示其作為補充手段的潛力。Wang團隊開發巢式RT-qPCR方法，在福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）樣本中實現與FISH檢測92.1%的一致性，進一步驗證了mRNA檢測在HER2分型中的可靠性。El Hadi等人則系統評估了7種內參基因在RT-qPCR中的穩定性，為結果標準化奠定基礎。

盡管分子技術不斷進步，RNA降解、內參選擇不一等仍是RT-qPCR在FFPE樣本應用中面臨的主要挑戰。此外，循環腫瘤細胞（CTC）檢測、新一代測序（NGS）等新興手段也逐漸用于HER2狀態動態監測，尤其在轉移性或異質性腫瘤中顯示獨特價值。

HER2陽性乳腺癌的靶向治療進展

▌個體化治療的進展

乳腺癌是一種具有多種分子亞型的異質性疾病，每種亞型具有獨特的臨床表現。2000年Perou等人首次提出的六種乳腺癌分子亞型分類，為包括HER2過表達亞型在內的不同患者制定個體化治療方案奠定了基礎。在過去十年中，靶向治療的應用引起了癌癥研究人員的極大關注。早期內分泌治療已通過藥物作用于激素受體陽性（HR+）乳腺癌中的雌激素和孕激素受體，改變了乳腺癌患者的治療結局。隨著乳腺癌精準治療的進展，HER2過表達的識別推動了許多HER2靶向藥物的開發，目前可及的藥物主要包括單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

▌單克隆抗體

曲妥珠單抗是首個獲批的HER2靶向藥物，其與化療聯用可顯著延長晚期患者生存期。帕妥珠單抗通過結合HER2胞外域II，抑制其二聚化形成，可與曲妥珠單抗協同阻斷信號傳導。CLEOPATRA研究顯示，在HER2陽性晚期乳腺癌患者中，曲帕雙靶聯合多西他賽一線治療中位無進展生存期（PFS）可延長至18.5個月，總生存期（OS）達56.5個月[3]。對于HR+患者，曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑制劑也可作為選擇，尤其在不適合化療的老年患者中顯示出優勢。

圖2 HER2信號通路靶向治療的作用機制

▌酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

小分子TKI可通過血腦屏障，對腦轉移患者尤為重要。圖卡替尼（Tucatinib）在HER2CLIMB研究中聯合曲妥珠單抗和卡培他濱，顯著提升腦轉移患者PFS（7.8個月）和OS（21.6個月）[4,5]。奈拉替尼（Neratinib）不可逆方式抑制HER1、HER2、和HER4，可聯合卡培他濱用于既往接受過至少二線或以上HER2靶向治療的晚期患者。

▌其他新型療法

目前，臨床可供選擇的藥物類型不斷增加，涵蓋小分子抑制劑、抗體偶聯藥物（ADC）、免疫檢查點抑制劑及細胞周期調控相關藥物等，HER2陽性乳腺癌的治療格局也因此正迅速演變。特別值得注意的是，基于HER2陽性腫瘤常具有高免疫原性特征，免疫檢查點抑制劑與HER2靶向藥物的聯合治療策略顯示出協同增效潛力。同時，針對HER2信號與細胞周期調控的相互作用，CDK4/6抑制劑與曲妥珠單抗的聯合方案也在臨床前研究中展現出克服耐藥的前景。這些新型療法及其組合策略，特別是對腦轉移患者的顯著療效，正在不斷拓展HER2陽性乳腺癌的治療邊界。

圖3 HER2靶向藥物獲批時間

▌曲妥珠單抗耐藥：HER2陽性乳腺癌治療的新挑戰

盡管靶向藥物療效顯著，約70%患者最終仍會出現耐藥，其機制復雜多樣，涉及信號通路旁路激活、表型轉換及腫瘤微環境重塑等。已有研究表明，STAT3持續激活、MUC4上調、PKCα/Jagged-1/Notch通路異常等均與曲妥珠單抗耐藥相關。CDK12通過WNT/β-catenin和IRS1/PI3K通路驅動耐藥，YAP1/Hippo通路激活也與耐藥表型相關。這些發現提示了聯合用藥的潛在價值。目前，CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑等也正在臨床試驗中驗證其逆轉耐藥能力。

乳腺癌具有高度異質性，不同患者可因多種突變而發生疾病，這使得針對單一靶點實施有效治療面臨挑戰。在精準醫學真正廣泛應用于臨床之前，仍需要進一步研究以發現新的潛在靶點。

未來展望

德曲妥珠單抗（T-DXd）、T-DM1和吡咯替尼是二線選擇。德曲妥珠單抗是一種由抗HER2抗體和細胞毒性拓撲異構酶I抑制劑組成的新一代ADC[6]。在III期DESTINY-Breast03研究（風險比= 0.2840）中，對于HER2陽性不可切除或MBC的二線治療，T-DXd較T-DM1顯示出PFS的顯著改善[7]。在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的HER2陽性MBC中，III期隨機PHOEBE試驗發現，卡培他濱聯合吡咯替尼（一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑）可顯著延長PFS（12.5個月 vs. 6.8個月；風險比= 0.39，95% CI = 0.27-0.56）。在HER2陽性腦轉移患者中，吡咯替尼和T-DXd也顯示出顯著療效。新的抗HER2藥物的發現將拓寬HER2陽性乳腺癌患者的治療選擇，對于這些患者，持續的抗HER2治療至關重要。

總結

本綜述全面梳理了HER2陽性乳腺癌在分子診斷與靶向治療方面的最新進展，強調了精準分型與個體化治療的重要性。隨著檢測技術的優化與新藥的不斷涌現，HER2陽性乳腺癌正逐步進入“慢性病管理”階段。然而，耐藥、腦轉移防治以及治療順序優化等問題仍是未來研究的重點。通過加強多學科協作與推進轉化研究，有望進一步提升患者生存質量與長期預后。

參考文獻：

1.Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science. 1989;244:707–12.

2.Albanyahyati B, EL Hadi H, Bakri Y, et al. Advances in Molecular Diagnostics and Targeted Therapeutic Approaches in HER-2 Positive Breast Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2025;26(7):2277-2289.

3.Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:724–34.

4.Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:597–609.

5.Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases. J Clin Oncol. 2020;38:2610–9.

6.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:610–21.

7.Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386:1143–54.

審批編號:CN-171220 有效期至: 2026-11-18
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