延壽14%，靈感源自椎間盤？負重最多卻老得最慢，成功偷師！

當你伏案工作時，椎間盤承受的壓力大約是站立時的1.4倍；當你彎腰搬起重物，這個數值會瞬間飆升至2倍以上[1]。椎間盤時常承受著超出體重數倍的負荷，越來越多人被腰痛、椎間盤突出等問題困擾。

但你可能想不到，椎間盤（IVD）其實是身體里衰老速度最慢的器官之一。科學家“偷師”它的這套抗衰機制，開發了一種小分子藥物，直接在小鼠身上延壽14%，并改善了多種年齡相關問題[2]！

椎間盤的長壽秘密是什么？這個讓小鼠老得慢的藥是如何誕生的？離我們還有多遠？今天就來拆解下這項最近發表在《Nature Aging》上的研究。

“苦力擔當”椎間盤，老得卻很慢！

研究人員評估不同器官的年齡后，發現椎間盤擁有天生的“慢老體質”。

他們利用小鼠的RNA測序數據，開發了一個小鼠轉錄組衰老時鐘（MTO-Age）：不同基因會隨衰老變得活躍或沉默，AI通過分析這些表達模式，就能估算出某個組織的生物年齡。

分析不同器官樣本后發現：大多數器官的預測年齡都高于實際年齡（年齡加速度為正值，意味著老得更快），而椎間盤的預測年齡則低于實際年齡（年齡加速度多為負值，且為所有器官中最低）。就是說，從基因表達層面看，椎間盤比其它部位老得更慢

圖注：椎間盤的年齡加速度顯著低于心臟、肝腎等器官，老化進程最為緩慢。

不只看了基因，研究者還從六個維度（細胞外基質、細胞衰老、炎癥因子、端粒、DNA損傷、線粒體）進行了綜合評分，椎間盤的衰老負擔評分最低，說明它積累的衰老相關損傷最小。

圖注：椎間盤的綜合衰老負擔評分最低。

但椎間盤退變這么常見，卻是身體里老得最慢的器官之一，這其中隱隱的矛盾感該如何解釋？

其實，人類椎間盤退變很大程度上是累出來而不是老出來的。腰椎承重大、活動頻繁，長期受力不均就容易出毛病；而四肢行走生物如小鼠，每個椎間盤的軸向負荷較低，沿脊柱分布更均勻，能更純粹地反映自然老化。

那椎間盤有什么獨門絕技，能讓它如此抗老？

缺氧催老？椎間盤表示不服

先了解下椎間盤，它是人體最大的無血管器官，長期處于極端缺氧環境。考慮到氧氣與衰老的復雜關系，椎間盤的慢老很可能就和它的缺氧特征有關。

于是，研究人員對椎間盤進行檢測并鎖定了關鍵分子：缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）。它能感知氧氣變化，在缺氧時穩定積累，啟動適應程序，幫助細胞在低氧環境下生存。但如果HIF-1α持續泛濫，就會加速細胞老化、誘發慢性炎癥。

因此，通常情況是越缺氧，HIF-1α越高，老得越快。這一點也在小鼠肝脾等器官中得到了印證。唯獨椎間盤有點反常，明明極端缺氧，HIF-1α水平卻始終穩定較低。這背后一定有什么特殊機制。

圖注：HIF-1α在其它器官的缺氧區域積累，在椎間盤中保持相對較低且穩定的水平。

經排查后發現，椎間盤的HIF-1α水平低，是因為它一邊生成、一邊被自噬降解，來不及積累。一個叫OPTN的自噬受體蛋白在這個過程中充當了向導，專門負責識別被回收標簽（Lys63泛素鏈）標記的HIF-1α，并將其送入自噬系統處理。

圖注：(a)1%低氧下HIF-1α蛋白水平最低，降解增強；(b)低氧下HIF-1α與自噬受體OPTN共定位，OPTN介導其識別。

所以，椎間盤在極端缺氧下的生存策略可以概括為：利用自噬，精準清除缺氧帶來的催老因子。

偷師椎間盤，讓全身共享慢老秘訣

事已至此，不偷師一下豈不是太可惜了。

研究人員復制這個自噬機制，設計了小分子藥物HATC。它的一頭牢牢抓住HIF-1α，另一頭粘住自噬小體上的LC3蛋白，從而把HIF-1α強行拖進自噬系統降解。

圖注： HATC作用機制示意圖。

在老年小鼠身上一試，其中位壽命延長14%，最長壽命延長約12%。脂肪肝、骨質疏松、肺氣腫、慢性炎癥等與年齡相關的健康問題都顯著改善——肝臟脂肪堆積減少，炎癥因子IL-6和G-CSF明顯減少，骨密度和肺泡結構得到保護。

圖注：HATC療效部分展示：延長小鼠壽命，減少炎癥因子。

而且，HATC沒有明顯毒副作用。傳統抑制HIF-1α的藥物雖然也能延壽，但會徹底關掉細胞的缺氧應急反應，導致小鼠無法耐受低氧環境；而HATC只清理多余HIF-1α，不堵死生產源頭，確保細胞在真正需要時仍能緊急合成。

當然，目前還是小鼠實驗，距離人用尚需時日。但這個從椎間盤偷師來的思路，目前展現出的抗衰潛力還是比較可觀的。

缺氧是敵是友？得看誰在用

椎間盤不是唯一衰老緩慢的器官。比如大腦中海馬體在高齡仍能產生新神經元[3]，這說明不同組織可能有各自的抗老密碼，深挖一下說不定也能為其它器官所用。

椎間盤的慢老離不開缺氧，正是長期缺氧環境，才觸發了自噬降解HIF-1α。同樣無血管的晶狀體也是如此：低氧環境通過自噬機制保護晶狀體蛋白，延緩老化，與椎間盤如出一轍[4]。

圖注：晶狀體與椎間盤類似的自噬機制。

但缺氧與衰老的關系并非如此簡單。輕度缺氧可能通過維持染色質完整性延緩衰老；長期缺氧會加速免疫系統老化[5-6]。劑量、時長、以及哪個器官在承受缺氧，都在決定最終結局。

這時候再看高海拔地區人群就很有意思了。長期缺氧對他們而言本是一種促衰壓力，但他們在演化中形成了一套特殊防御機制：HIF-1α-BNIP3/NIX介導的線粒體自噬，靠它清理受損線粒體，緩解缺氧帶來的炎癥和細胞凋亡[7]。

所以，身處缺氧環境，細胞有沒有能力控制HIF-1α水平是關鍵。椎間盤既懂得利用缺氧，又練就了收拾殘局的本事，這便是它慢老的秘密。

[本文的名稱是《Hypoxia-induced autophagic degradation of HIF-1α attenuates cellular aging and extends mammalian lifespan》，發表于《Nature Aging》期刊，通訊作者是上海長征醫院陳華江教授、胡博副教授、田野副教授、吳曉東教授及西京醫院高博教授。第一作者是上海長征醫院楊晨、徐增、何沙潼、鄭根江。本研究資助來源:國家自然科學基金（批準號82472492和82072469，H.-JC.；批準號82572816、81902234和82272531，B.H.；批準號82102627，X.L.；批準號81972088和82002335，P.C.；批準號82172470，Y.-H.W.；批準號82072471，Y.T.；批準號82072485，X.-D.W.），國家自然科學基金優秀青年基金（批準號82220406，B.G.）等]

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參考文獻