上海
近日，復旦大學/復旦大學附屬腫瘤醫院/復旦大學附屬中山醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Aberrant p53 fuels macrophage immunoregulatory polarization and refractory clinical outcome in urothelial carcinoma”，本研究發現，在臨床層面，高TAM浸潤與較差的總生存率密切相關，尤其在三個獨立隊列中的p53異常或TP53突變患者中表現尤為明顯。值得注意的是，異常的p53狀態與TAM中獨特的代謝重編程密切相關，促進脂質分解代謝及免疫調節極化。軌跡分析顯示，p53異常腫瘤中TAM的分化軸偏向終末分化的Reg-TAMs。免疫組化和流式細胞術驗證了p53異常的尿路上皮癌中免疫抑制性TAM亞群比例增加。此外，p53Abn腫瘤表現出CD4+ T細胞景觀的改變，其中抑制性亞群富集，并與Reg-TAMs共存，可能通過預測的SPP1-CD44軸介導免疫抑制。
總體而言，特定的基因型-表型耦合勾勒出一個高度免疫抑制的微環境，可能阻礙免疫清除并限制治療效果。
TP53突變：連接尿路上皮癌基因組不穩定性與免疫微環境重塑的關鍵樞紐
01
尿路上皮癌（UC）是一種常見且侵襲性強的惡性腫瘤，長期生存率持續偏低。鉑類為基礎的化療長期以來一直是首選治療方案，但隨著免疫檢查點抑制劑以及靶向藥物的出現，治療選擇已日益多樣化。然而，大多數患者最終仍會發展出耐藥性，其機制源于腫瘤基因組變異與腫瘤免疫微環境（TIME）異質性的共同作用。
在基因組驅動因素中，TP53 是尿路上皮癌（UC）中最常發生突變的基因，也是維持基因組穩定性的關鍵守護者。其失活會加速基因組進化，促進染色體外環狀DNA形成等特征，并助長免疫逃逸表型。先前的研究表明，TP53 突變譜或蛋白表達水平的差異與對化療及化免疫治療的不同反應相關，這可能反映了潛在的基因組和免疫異質性。盡管已知p53異常會抑制先天免疫信號傳導，但其對腫瘤微環境（TIME）內免疫細胞組成和功能的整體影響仍不明確。
p53功能異常的狀態，決定了Reg-TAM細胞與具有抑制功能的CD4細胞所構成的獨特免疫生態系統
02
研究人員在p53異常的尿路上皮癌（UC）中觀察到Reg-TAMs與抑制性CD4+ T細胞共浸潤，提示可能存在細胞間串擾。隨后研究人員采用CellChat分析了Reg-TAMs與抑制性CD4+ T細胞之間的受體-配體相互作用。結果顯示，在發現隊列和驗證隊列中，Reg-TAMs主要通過SPP1-CD44軸進行信號傳導，并通過CD86-CTLA-4通路與抑制性CD4+ T細胞相互作用。盡管這些計算預測不能直接證實物理上的相互作用，但揭示了一種潛在的調控模式：Reg-TAMs可能促進p53異常UC中抑制性CD4+ T細胞表型的形成。一致地，在TCGA和IMvigor210兩個隊列中，TP53突變型UC均表現出Reg-TAM/抑制性CD4+ T細胞相互作用特征的上調。此外，TCGA隊列的轉錄組相關性分析顯示，SPP1+ TAM特征與CD44表達之間存在顯著正相關。關鍵的是，升高的SPP1-CD44軸特征與CD4+ T細胞的耗竭評分呈強相關。這些多模態計算分析和正交驗證共同支持了以下假設：SPP1-CD44軸可能參與了p53異常型尿路上皮癌中免疫抑制微環境的形成。
異常的p53狀態特征性表現為尿路上皮癌中Reg-TAMs和抑制性CD4+ T細胞獨特免疫微環境
結論
03
總之，這項研究表明，尿路上皮癌中p53功能的異常與免疫系統的重建密切相關，尤其是通過調節TAMs的機能來實現這一過程。p53功能的異常會促使具有代謝活性且具有免疫抑制作用的巨噬細胞亞群的產生，這些巨噬細胞能夠通過與SPP1-CD44通路相互作用，與具有抑制作用的CD412+ T細胞和調節性T細胞相協作，從而形成一種難以被免疫系統清除或治療的免疫環境。這些發現為理解p53相關免疫逃逸機制提供了理論依據，并為根據腫瘤的基因組特征及免疫狀況來制定治療策略提供了新的思路。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/5/e014408-22
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