突破性進(jìn)展！上海科技大學(xué)許文青團(tuán)隊(duì)Cell發(fā)文首次解析Wnt信號(hào)傳導(dǎo)核心結(jié)構(gòu)，為癌癥與再生醫(yī)學(xué)開辟新靶點(diǎn)

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在胚胎發(fā)育、組織再生乃至腫瘤發(fā)生中扮演“指揮官”角色的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，其核心的開關(guān)機(jī)制一直籠罩在神秘面紗之下。這個(gè)開關(guān)如何被精準(zhǔn)觸發(fā)，是生命科學(xué)與疾病治療領(lǐng)域長期懸而未決的關(guān)鍵問題。近日，上海科技大學(xué)許文青團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國際頂尖期刊《Cell》的研究取得了突破性進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)首次利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析了Wnt信號(hào)傳導(dǎo)起始步驟中關(guān)鍵蛋白質(zhì)復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭開了細(xì)胞外Wnt信號(hào)體（signalosome）組裝的“結(jié)構(gòu)藍(lán)圖”，為開發(fā)靶向Wnt通路的全新療法奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

圖形摘要

結(jié)構(gòu)破譯：Wnt3a二聚體是信號(hào)傳導(dǎo)的“核心樞紐”

Wnt信號(hào)通路的激活，起始于細(xì)胞分泌的Wnt蛋白同時(shí)與細(xì)胞膜上的Frizzled（Fzd）受體和LRP5/6共受體結(jié)合，形成三元復(fù)合物。然而，Wnt蛋白如何“一手牽兩家”并精確傳遞信號(hào)，始終是一個(gè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的難題。

此項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)聚焦于關(guān)鍵的Wnt3a蛋白及其受體Fzd8、共受體LRP6。他們成功捕獲并解析了Wnt3a/Fzd8/LRP6在細(xì)胞外形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并驚異地發(fā)現(xiàn)其組成比例為2:4:2。其中最核心的發(fā)現(xiàn)是：兩個(gè)Wnt3a蛋白自身形成了一個(gè)緊密的同源二聚體。 這個(gè)Wnt3a-Wnt3a二聚體構(gòu)成了整個(gè)信號(hào)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)性核心。

機(jī)制揭示：“雙人舞”驅(qū)動(dòng)受體集群與信號(hào)放大

結(jié)構(gòu)清晰地顯示，在這個(gè)2:4:2的“信號(hào)中繼站”中，每一個(gè)Wnt3a單體不僅結(jié)合一個(gè)LRP6分子，同時(shí)還“左右開弓”，與兩個(gè)Fzd8受體結(jié)合。 這意味著，一個(gè)Wnt3a二聚體能夠“拉攏”四個(gè)Fzd8受體和兩個(gè)LRP6共受體，實(shí)現(xiàn)受體的高效聚類。

研究進(jìn)一步證實(shí)，Wnt3a誘導(dǎo)的這種Fzd受體胞外結(jié)構(gòu)域的四聚化，很可能在細(xì)胞內(nèi)側(cè)促進(jìn)下游關(guān)鍵信號(hào)蛋白Dishevelled的寡聚化與招募，從而像多米諾骨牌一樣啟動(dòng)強(qiáng)大的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。功能實(shí)驗(yàn)為這一模型提供了有力支持：當(dāng)研究人員破壞Wnt3a蛋白之間的二聚化界面時(shí)，F(xiàn)zd與LRP的受體聚類被徹底瓦解，下游信號(hào)傳導(dǎo)也隨之消失。這直接證明了Wnt3a的二聚化是Wnt信號(hào)體組裝和信號(hào)激活不可或缺的關(guān)鍵作用。

應(yīng)用前景：為癌癥與再生醫(yī)學(xué)提供精準(zhǔn)路標(biāo)

除了闡明核心機(jī)制，該結(jié)構(gòu)還首次精確揭示了Wnt3a與LRP6相互作用的分子細(xì)節(jié)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Wnt3a蛋白的N端螺旋結(jié)構(gòu)域特異性識(shí)別LRP6胞外段的第三個(gè)β-螺旋槳結(jié)構(gòu)域（E3），而其N-C發(fā)卡結(jié)構(gòu)則插入LRP6的E3與E4螺旋槳之間的“山谷”。這些精確的相互作用界面，如同為藥物設(shè)計(jì)提供了清晰照片。

研究意義與未來展望

Wnt信號(hào)通路的異常激活與結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而其在組織干細(xì)胞維持與再生中的作用也備受關(guān)注。對(duì)Wnt3a-LRP6界面的解析，為設(shè)計(jì)能夠特異性阻斷異常Wnt信號(hào)的小分子或生物大分子藥物提供了前所未有的精準(zhǔn)靶點(diǎn)。同時(shí)，對(duì)Wnt3a二聚體及其超活化形式的理解，也可能為旨在增強(qiáng)Wnt信號(hào)以促進(jìn)組織再生的療法（如類器官培養(yǎng)、損傷修復(fù)）提供新的策略。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00523-4

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