Cell子刊：中山大學(xué)蘭平/何真/田國寶/張強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)可成藥的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，克服癌癥治療耐藥性

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結(jié)直腸癌（CRC）中的免疫逃逸構(gòu)成了重大的臨床挑戰(zhàn)，尤其是由于同時(shí)存在的免疫抑制通路機(jī)制尚未被充分理解。識(shí)別腫瘤細(xì)胞所采用的各種免疫逃逸策略的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，對于提高治療效果至關(guān)重要。

2026 年 5 月 28 日，中山大學(xué)蘭平教授、何真教授、田國寶教授、張強(qiáng)副教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Druggable β-catenin palmitoyl-switch coordinates immune evasion via immunogenic ferroptosis resistance and PD-L1-mediated immunosuppression 的研究論文。

該研究表明，ZDHHC5介導(dǎo)的β-catenin蛋白 C466 位點(diǎn)的棕櫚酰化修飾是一種可成藥的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，該修飾通過免疫原性鐵死亡抵抗和 PD-L1 介導(dǎo)的免疫抑制，協(xié)調(diào)免疫逃逸。靶向抑制該修飾，可恢復(fù)免疫原性鐵死亡，阻斷 PD-L1 介導(dǎo)的免疫抑制，終實(shí)現(xiàn)對腫瘤生長的抑制。

Wnt/β-catenin通路在上述背景下已成為關(guān)鍵調(diào)控因子，不僅作為致癌驅(qū)動(dòng)因素，還參與免疫逃逸的調(diào)控。該通路在超過 90% 的結(jié)直腸癌（CRC）病例中呈現(xiàn)過度激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、干性維持以及對治療的耐受性。重要的是，已有充分證據(jù)表明，Wnt/β-catenin 通路的過度激活與鐵死亡抵抗和免疫逃逸密切相關(guān)——而這兩者正是阻礙有效免疫治療的主要障礙。

β-catenin蛋白在癌癥中的功能多樣性在很大程度上受到蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）的影響。該團(tuán)隊(duì)之前的研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin蛋白第 466 位半胱氨酸（C466）的棕櫚酰化修飾（Palmitoylation）是一種關(guān)鍵的致癌調(diào)控機(jī)制，可穩(wěn)定 β-catenin 蛋白并增強(qiáng)其在結(jié)直腸癌（CRC）中的轉(zhuǎn)錄活性。有趣的是，C466 也是S-亞硝基化修飾（S-nitrosylation）的位點(diǎn)，而后者會(huì)抑制 β-catenin 的轉(zhuǎn)錄功能。這兩種競爭性的蛋白質(zhì)翻譯后修飾之間的相互作用可能參與了癌癥的發(fā)生發(fā)展過程，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)上將蛋白質(zhì)翻譯后修飾視為孤立事件的觀點(diǎn)。

盡管取得了這些進(jìn)展，但仍存在兩個(gè)關(guān)鍵問題——1）負(fù)責(zé)調(diào)控 β-catenin 蛋白 C466 位點(diǎn)棕櫚酰化的特異性棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶尚未被鑒定，鑒定催化 β-catenin 蛋白在結(jié)直腸癌中致癌性的 C466 位點(diǎn)棕櫚酰化修飾的酶至關(guān)重要；2）β-catenin 蛋白 C466 位點(diǎn)棕櫚酰化的具體生物學(xué)后果，尤其是其在協(xié)調(diào)免疫抑制效應(yīng)中的作用，仍有待闡明。

鑒于過度激活的 Wnt/β-catenin 信號通路與鐵死亡耐受性和免疫逃逸均相關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)推測，β-catenin 蛋白 C466 位點(diǎn)的棕櫚酰化修飾，可能整合了這兩種癌癥耐藥機(jī)制。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶ZDHHC5介導(dǎo)的β-catenin蛋白 C466 位點(diǎn)的棕櫚酰化修飾是一種可成藥的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，其作用如同競爭性開關(guān)，取代了該位點(diǎn)的 S-硝基化修飾（S-nitrosylation），并調(diào)控免疫抑制程序。棕櫚酰化修飾狀態(tài)穩(wěn)定了 β-catenin/TCF4 復(fù)合物，該復(fù)合物同時(shí)上調(diào) SLC7A11 以抑制具有免疫原性的鐵死亡，并上調(diào) PD-L1 以抑制細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞，從而損害抗腫瘤免疫的啟動(dòng)和效應(yīng)階段。

在臨床上，ZDHHC5 的表達(dá)水平與患者預(yù)后不良及抗 PD-L1 治療耐藥相關(guān)。沉默 ZDHHC5 可顯著抑制患者來源類器官和異種移植瘤的腫瘤生長；而在小鼠模型中，敲除 Zdhhc5 基因通過逆轉(zhuǎn)對免疫原性鐵死亡的抑制并減輕 PD-L1 介導(dǎo)的 T 細(xì)胞抑制，有效抑制了結(jié)直腸癌的進(jìn)展。重要的是，新型 first in class 的靶向 β-catenin 蛋白棕櫚酰化修飾的小分子抑制劑? β-cat-oxazole 可破壞 ZDHHC5 與 β-catenin 蛋白的結(jié)合，恢復(fù)免疫原性鐵死亡，阻斷 PD-L1 介導(dǎo)的免疫抑制，最終實(shí)現(xiàn)對腫瘤生長的抑制。

總的來說，這些研究結(jié)果表明，靶向抑制 β-catenin 蛋白 C466 位點(diǎn)的棕櫚酰化修飾，是一種克服癌癥治療耐藥性的精準(zhǔn)策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00254-5