極具吸引力！廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院發(fā)文：肺腺癌治療雙靶點策略

近日，廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“PANX2 Suppresses Lung Adenocarcinoma Progression by Inducing Disulfidptosis and Enhancing Antitumor Immunity”的研究論文，本研究中，研究人員鑒定出Pannexin 2（PANX2）是肺腺癌（LUAD）中的抑癌基因。臨床上，PANX2在腫瘤進展過程中表達下調(diào)，且低水平的PANX2與不良預后相關(guān)。在人源化小鼠模型中，PANX2過表達可抑制腫瘤生長，而該效應(yīng)可通過敲低NRF2、過表達G6PD或阻斷P2X7R來逆轉(zhuǎn)。綜上所述，本研究確立了PANX2作為連接二硫化物誘導程序性死亡與抗腫瘤免疫的抑癌因子，為LUAD治療提供了雙靶點策略。

肺腺癌治療耐藥困境下，代謝重編程與細胞死亡通路亟待深入解析

01

肺癌仍是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常見的組織學亞型。盡管靶向治療和免疫治療取得了突破性進展，但固有性和獲得性耐藥常導致治療失敗。這凸顯了迫切需要闡明LUAD進展背后的新型分子機制，特別是涉及代謝重編程和失調(diào)細胞死亡通路的機制，這些已成為可干預的癌癥脆弱性靶點。

PANX2 過表達通過二硫化物凋亡和抗腫瘤免疫抑制體內(nèi)腫瘤生長

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為驗證PANX2的抑瘤功能以及所鑒定通路在體內(nèi)的因果作用，研究人員在BALB/c nu/nu小鼠中建立了皮下LUAD異種移植模型。將小鼠隨機分為八組（每組n=5），分別注射基因修飾的A549細胞。腫瘤細胞接種兩周后，通過靜脈輸注激活的抗原特異性人外周血單個核細胞（hPBMCs）建立人源化免疫微環(huán)境，并通過流式細胞術(shù)確認重建效率。

與體外實驗結(jié)果一致，PANX2過表達顯著抑制了腫瘤生長，而PANX2敲除則加速了腫瘤進展。該抗腫瘤效應(yīng)可被NRF2敲低或G6PD過表達有效逆轉(zhuǎn)，證實了這兩個已鑒定通路在體內(nèi)功能上的必要性。在NRF2敲低的背景下重新表達SLC7A11可恢復腫瘤抑制作用，表明NRF2主要通過SLC7A11發(fā)揮作用。

從機制上看，PANX2過表達（OE）腫瘤表現(xiàn)出NRF2和SLC7A11升高、G6PD被抑制、胱氨酸積累以及NADPH耗竭，而PANX2敲除（KO）腫瘤則呈現(xiàn)相反的分子特征。關(guān)鍵的是，NRF2敲低（KD）和G6PD過表達（OE）干預均能有效緩解由PANX2過表達引起的胱氨酸過載和NADPH缺乏。重要的是，在NRF2敲低背景下重新表達SLC7A11可恢復二硫化物誘導的細胞死亡（disulfidptosis）表型，證實其作為NRF2下游關(guān)鍵效應(yīng)因子的作用。

接下來，研究人員評估了PANX2是否在體內(nèi)調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。A740003處理部分逆轉(zhuǎn)了PANX2過表達（OE）所引起的腫瘤生長抑制。同時，蘇木精-伊紅（H&E）染色和多重免疫熒光（mIF）分析顯示，PANX2-OE腫瘤中抗腫瘤免疫細胞的浸潤顯著增強，而該效應(yīng)可被A740003處理逆轉(zhuǎn)，表明其依賴于eATP-P2X7R信號通路。相比之下，PANX2敲除（KO）腫瘤中免疫細胞浸潤減少，并伴隨腫瘤生長加速。

這些體內(nèi)數(shù)據(jù)共同表明，PANX2過表達通過一種協(xié)調(diào)機制抑制肺腺癌進展，該機制包括誘導二硫鍵依賴性細胞死亡以及促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。

PANX2 過表達通過二硫化物誘導的細胞死亡和抗腫瘤免疫抑制體內(nèi)腫瘤生長

結(jié)論

03

綜上所述，本研究確立了PANX2作為關(guān)鍵調(diào)控因子，通過同時激活一種腫瘤特異性的代謝性死亡通路（二硫化物誘導的細胞死亡）并重塑腫瘤微環(huán)境以促進免疫效應(yīng)功能，從而抑制肺腺癌的發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)不僅加深了對二硫化物誘導細胞死亡調(diào)控機制的理解，還揭示了一種具有治療潛力的新策略，可同步靶向癌細胞代謝與抗腫瘤免疫。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75662

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