清華團(tuán)隊(duì)最新成果揭示人類試管胚胎早期發(fā)育停滯的兩大原因

澎湃新聞從清華大學(xué)獲悉，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院助理教授、北京生命科學(xué)研究所研究員蘇俊團(tuán)隊(duì)，搭建了全球首臺高通量雙視野活細(xì)胞光片顯微鏡，首次實(shí)現(xiàn)對人類著床前胚胎5天完整發(fā)育過程的高清連續(xù)拍攝，并揭示出胚胎發(fā)育停滯的兩大原因。

北京時間2026年6月11日，相關(guān)研究成果以《人類著床前發(fā)育低效的兩個成因》（Two distinct causes contribute to the low efficiency of human pre-implantation development）為題在線發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）。

據(jù)研究團(tuán)隊(duì)介紹，在科技不斷發(fā)展的今天，很多不孕不育患者將目光投向試管嬰兒技術(shù)，寄希望于它能帶來更多可能。然而，試管嬰兒的成功率依然存在局限，在受精至囊胚形成的5天窗口期內(nèi)，超過50%的人類受精卵會發(fā)生發(fā)育停滯，無法移植回母體內(nèi)著床，這成為限制妊娠的主要因素。

著床前胚胎本身無色且透光，要觀察其內(nèi)部結(jié)構(gòu)的精細(xì)動態(tài)，需要借助熒光標(biāo)記和激光激發(fā)來獲取高對比度的圖像。但著床前胚胎極其脆弱，高強(qiáng)度的激光照射會對其造成損傷，因此常規(guī)的顯微成像技術(shù)如共聚焦或雙光子最多只能對其進(jìn)行24—48小時的連續(xù)觀察。

然而，著床前胚胎發(fā)育全程約為120小時，與發(fā)育停滯相關(guān)的異常變化可能發(fā)生在這5天內(nèi)的任一節(jié)點(diǎn)。常規(guī)技術(shù)的觀察時長受限，且不同胚胎不同階段的數(shù)據(jù)不能被拼接在一起，極大限制了科學(xué)家對著床前胚胎發(fā)育的了解。

為了攻克這一技術(shù)難點(diǎn)，蘇俊團(tuán)隊(duì)于三年前在北京生命科學(xué)研究所搭建了全球第一臺高通量雙視野活細(xì)胞光片顯微鏡。這臺顯微鏡可以在不影響胚胎發(fā)育的前提下，首次實(shí)現(xiàn)著床前胚胎發(fā)育全5天的高清拍攝，為揭秘其發(fā)育停滯的原因提供了關(guān)鍵技術(shù)手段。

在相關(guān)臨床合作單位的支持及相應(yīng)倫理委員會的監(jiān)管下，該研究團(tuán)隊(duì)利用這臺顯微鏡進(jìn)行高通量的高清連續(xù)成像，系統(tǒng)分析了超過150枚人類和食蟹猴胚胎中的2000多次細(xì)胞分裂，最終得到前所未有的新發(fā)現(xiàn)，即前3天（以下簡稱：早期）和第4天（以下簡稱：晚期）的胚胎停滯是由兩種截然不同的機(jī)制所驅(qū)導(dǎo)。

受材料限制，過往基于其他物種受精卵和臨床廢棄的受精異常人受精卵的研究，普遍認(rèn)為：人類胚胎是在精子和卵子剛結(jié)合后的第一次卵裂時最容易出現(xiàn)發(fā)育異常。但該團(tuán)隊(duì)通過對收集到的正常人受精卵進(jìn)行發(fā)育動態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)超過70%的早期停滯胚胎在第二次卵裂時可追溯到紡錘體異常，且前三次卵裂中，只有第二次卵裂的異常能預(yù)測著床前胚胎發(fā)育的結(jié)局。

此外，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)生的胚胎停滯主要與紡錘體異常和伴隨的染色體錯誤有關(guān)，但是晚期發(fā)生停滯（即桑椹胚階段）的胚胎卻未見染色體異常。

團(tuán)隊(duì)通過在活細(xì)胞成像后對第5天成功成囊和停滯在桑椹胚的胚胎進(jìn)行了高深度單胚胎蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激響應(yīng)會導(dǎo)致蛋白表達(dá)穩(wěn)態(tài)的失衡，桑椹胚進(jìn)而缺乏了轉(zhuǎn)換成囊胚所需要的關(guān)鍵蛋白，至此團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了著床前胚胎停滯的另一原因。

該團(tuán)隊(duì)基于所發(fā)現(xiàn)的停滯機(jī)制，在繼續(xù)探索臨床干預(yù)的可能性。

針對著床前胚胎早期發(fā)育停滯，團(tuán)隊(duì)聚焦到細(xì)胞里的經(jīng)典微管細(xì)胞骨架組織中心——中心體。實(shí)驗(yàn)表明，中心體對紡錘體組裝至關(guān)重要，其數(shù)目異常可直接誘發(fā)異常紡錘體。團(tuán)隊(duì)在第二次卵裂階段短暫加入低濃度PLK4抑制劑centrinone，成功將中心體正常細(xì)胞比例從40%提升至80%，且不影響正常胚胎。該策略未來有望用于早期卵裂停滯的臨床防治。

針對著床前胚胎晚期發(fā)育停滯，團(tuán)隊(duì)正利用新開發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激小鼠胚胎模型篩選有效的小分子抑制劑，為挽救桑椹胚階段的停滯提供適用于臨床的防治方案。

清華相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，這項(xiàng)研究歷時近四年，終于取得重要突破，而這離不開團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人蘇俊在人類配子發(fā)育領(lǐng)域的前期研究成果。過去十年間，蘇俊一直專注于卵子發(fā)育的研究。他于2019年和2022年發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上的兩篇論文，揭示了常規(guī)模式動物如小鼠和大動物均未能在卵子層面重現(xiàn)人類發(fā)現(xiàn)的發(fā)育異常，促使了對非人靈長類（如食蟹猴）用于卵子和著床前胚胎研究的探索。在德國以六年時間取得博士學(xué)位并完成博士后研究后，他帶著優(yōu)化試管嬰兒技術(shù)的目標(biāo)回到中國，搭建了自己的實(shí)驗(yàn)室，開啟了針對人類胚胎發(fā)育低效這一難題的相關(guān)研究。

蘇俊表示，未來將帶領(lǐng)他小而精的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)深耕生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步探究人類胚胎第6到第14天發(fā)育的過程，并在此基礎(chǔ)上建立更高效、更安全的胚胎著床后發(fā)育的評估體系與干預(yù)開發(fā)。