Adv Sci丨解鎖表觀遺傳與細(xì)胞機(jī)械力學(xué)調(diào)控骨骼肌發(fā)育與再生的核心機(jī)制

骨骼肌再生作為一個(gè)高度協(xié)調(diào)的過(guò)程，依賴于肌肉干細(xì)胞（MuSCs）的定向分化，其命運(yùn)決定則受復(fù)雜的表觀遺傳與轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。其中，超級(jí)增強(qiáng)子（Super-enhancers, SEs）作為一類能強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)譜系關(guān)鍵基因表達(dá)的大型增強(qiáng)子簇，是調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)（含肌生成）與組織再生的核心表觀遺傳元件。尤其值得關(guān)注的是，由細(xì)胞外基質(zhì)硬度和細(xì)胞張力等來(lái)源的機(jī)械力，可通過(guò)調(diào)節(jié)SE活性重塑表觀遺傳景觀，此機(jī)制已引發(fā)廣泛關(guān)注，但其核心機(jī)制尚不明確。

近日，廣西大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院動(dòng)物生殖調(diào)控與遺傳改良團(tuán)隊(duì)的韋英明、鄧彥飛和楊素芳教授合作（第一作者為張瑞門助理教授）在Advanced Science雜志上在線發(fā)表文章The Evolutionarily Conserved TPM1 Super-Enhancer Drives Skeletal Muscle Regeneration via Mechanotransduction Signaling，團(tuán)隊(duì)通過(guò)跨物種（牛、小鼠、人）基因組數(shù)據(jù)分析，首次揭示了TPM1基因超級(jí)增強(qiáng)子（TPM1_SE）在骨骼肌再生中的核心、保守性作用，闡明了其通過(guò)整合表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞機(jī)械力學(xué)信號(hào)，協(xié)同促進(jìn)肌肉生成的新機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)在原肌球蛋白1（TPM1）基因座內(nèi)存在一個(gè)進(jìn)化上保守的超級(jí)增強(qiáng)子（TPM1_SE），可能連接表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞機(jī)械力學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)。TPM1_SE在物種間以不同的轉(zhuǎn)錄輸出形式精準(zhǔn)調(diào)控TPM1基因座：在小鼠中，主要驅(qū)動(dòng)線性TPM1 mRNA的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肌管生成；在牛中，則特異性調(diào)控一種環(huán)狀RNA—CircTPM1的表達(dá)，后者在肌肉分化中顯著上調(diào)。功能實(shí)驗(yàn)表明，敲除TPM1_SE會(huì)嚴(yán)重?fù)p害MuSCs的分化能力，導(dǎo)致細(xì)胞剛度降低，并顯著延緩體內(nèi)肌肉損傷后的再生進(jìn)程。

機(jī)制上，TPM1_SE通過(guò)TEAD4介導(dǎo)的染色質(zhì)環(huán)化驅(qū)動(dòng)線性TPM1 mRNA（小鼠）和CircTPM1（牛）的表達(dá)，從而協(xié)調(diào)肌管形成過(guò)程中的細(xì)胞骨架重組。這些效應(yīng)通過(guò)TPM1_SE與NKX2.2相互作用進(jìn)而激活PI3K/AKT這一經(jīng)典的力學(xué)敏感信號(hào)通路；TPM1_SE的缺失會(huì)破壞NKX2.2-PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)。更重要的是，CircTPM1可直接結(jié)合肌球蛋白重鏈 10（MYH10），增強(qiáng)MYL3依賴性肌動(dòng)球蛋白組裝，從而促進(jìn)肌管形成過(guò)程中的細(xì)胞骨架重組。該研究進(jìn)一步確立了TPM1_SE作為整合表觀遺傳調(diào)控與生物力學(xué)輸出的進(jìn)化保守樞紐。

總之，該研究揭示了表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞機(jī)械力學(xué)如何協(xié)同調(diào)控MuSCs分化及肌肉發(fā)育的機(jī)制。該研究不僅深化了對(duì)肌肉生成機(jī)制的理解，也為肌肉退行性疾病治療和畜牧業(yè)肉質(zhì)改良提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

感謝廣西大學(xué)石德順教授在本研究中給予指導(dǎo)和提供研究平臺(tái)。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202514271

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。