Life Metabolism?|?孟卓賢/陳迪/付麒團隊共同揭示運動重塑胰島免疫微環境、保護β細胞功能的新機制

近年來，隨著肥胖和不健康生活方式的流行，2型糖尿病（T2D）已成為全球重要的代謝性疾病。除系統性胰島素抵抗外，胰島β細胞功能進行性衰退是T2D發生發展和病理進程的核心環節之一。胰島不僅由內分泌細胞構成，還包含巨噬細胞在內的多種免疫細胞，共同參與維持胰島免疫微環境和功能穩態【1, 2】。在肥胖、高脂飲食和慢性代謝應激條件下，胰島免疫微環境可發生炎癥性重塑，進而加重β細胞應激和功能障礙【3-5】。近年來，大量臨床研究提示，飲食和運動等生活方式干預是預防和治療T2D的有效手段【6-8】。然而，生活方式干預對胰島免疫微環境、β細胞身份和功能的影響，及其潛在調控機制仍有待闡明。

在前期浙江大學基礎醫學院孟卓賢團隊關于胰島和骨骼肌的研究基礎上【9,10】，孟卓賢教授團隊聯合浙江大學-愛丁堡大學聯合學院陳迪教授團隊和南京醫科大學第一附屬醫院付麒教授團隊，在Life Metabolism發表研究論文Exercise preservesβ-cell function in type 2 diabetes by reshaping intra-islet macrophage-β-cell crosstalk。該研究從胰島免疫微環境及巨噬細胞-β細胞互作的角度，建立高脂飲食誘導的T2D早期運動干預小鼠模型，結合胰島功能檢測、轉錄組/單細胞轉錄組、血漿蛋白質組學、細胞共培養、原代人胰島和人群樣本分析，提出運動可能通過降低循環因子SPARC（secreted protein acidic and rich in cysteine）水平，減弱胰島巨噬細胞炎癥信號，重塑巨噬細胞-β細胞互作，從而降低胰島內炎癥水平，保護β細胞功能并改善血糖穩態。該研究為理解運動改善T2D胰島功能提供了新的免疫代謝機制線索，也提示SPARC–巨噬細胞–β細胞軸是未來探索運動相關代謝干預的重要方向。

該研究通過高脂飲食（HFD）喂養結合跑臺運動，建立T2D早期運動干預小鼠模型。在持續HFD背景下，運動顯著改善小鼠糖耐量和胰島素敏感性，緩解空腹高血糖和高胰島素血癥，并部分糾正體重增加和代謝組織組成異常。與此同時，運動緩解了HFD誘導的β細胞功能障礙、胰島增生肥大和β細胞亞群失衡，并明顯減少胰島內CD45?免疫細胞浸潤和促炎基因表達，提示運動可在胰島局部減輕代謝應激相關炎癥。

為進一步直接評估運動對胰島結構和β細胞功能的影響，研究團隊分離原代胰島并進行形態學和功能檢測。H&E染色結果顯示，HFD誘導胰島顯著增生和肥大，總胰島質量增加約4–5倍；運動干預則顯著逆轉這一病理性重塑，使胰島大小和數量趨于正常。動態灌流實驗進一步顯示，HFD會明顯損害β細胞葡萄糖刺激后的第一相和第二相胰島素分泌（GSIS），而早期運動干預可在很大程度上恢復雙相胰島素分泌功能。鈣成像結果也提示，運動有助于改善HFD導致的葡萄糖刺激后鈣信號反應下降，從而保護β細胞“代謝—電活動—分泌”耦聯過程。

已知胰島β細胞具有顯著異質性和可塑性。為進一步闡釋運動干預對β細胞亞群的影響，研究團隊對運動模型小鼠胰島進行了單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）分析。結果顯示，HFD引起以Mt1、Mt2、Nupr1高表達為特征、具有應激抵抗和分泌功能相關特征的β1亞群比例顯著下降，同時使以Dapl1、Pdyn高表達為特征、與應激和功能受損相關的β2亞群比例顯著升高。運動干預可顯著逆轉這一亞群組成偏移，恢復胰島素分泌相關基因表達，并降低內質網應激相關轉錄特征，提示運動可將β細胞狀態重塑至更接近穩態和功能完整的方向。

在闡明運動對β細胞功能和身份的保護作用后，研究進一步聚焦胰島免疫微環境。胰島轉錄組測序顯示，HFD顯著誘導免疫細胞活化和炎癥相關基因表達，而運動干預可大幅逆轉這些轉錄變化。流式細胞術和CD45免疫熒光染色進一步證實，HFD使胰島內CD45?免疫細胞比例明顯升高，而運動干預可將異常免疫細胞積累恢復至接近正常水平。這些結果表明，運動不僅改善全身代謝狀態，也可在胰島局部減弱肥胖相關炎癥反應。

為尋找連接外周運動信號與胰島保護效應的循環因子，研究團隊富集運動模型小鼠血漿低豐度蛋白并進行非靶向蛋白質組學分析，共鑒定出164個受運動可逆調控的蛋白。其中，SPARC 不僅在該運動響應蛋白譜中表現出 HFD 誘導升高、運動干預后降低的變化模式，而且既往研究提示其參與脂肪組織炎癥和系統性免疫穩態調控，因此被進一步納入后續機制研究。組織表達譜顯示，SPARC在脂肪組織和骨骼肌中表達較高，在肝臟和胰腺中也可檢測到較低水平；HFD誘導其在多種代謝組織中升高，而運動則顯著抑制這一變化。進一步的體外實驗顯示，重組SPARC-Fc蛋白處理小鼠和人原代胰島均可顯著抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌功能，提示運動相關的SPARC下調可能參與β細胞功能保護。

機制研究表明，SPARC對β細胞的影響主要依賴巨噬細胞。SEAP-SPARC結合實驗顯示，SPARC可與骨髓來源巨噬細胞結合，而對MIN6 β細胞直接作用有限；SPARC單獨處理MIN6細胞并未顯著改變GSIS。相反，SPARC可誘導巨噬細胞炎癥反應；在巨噬細胞-β細胞共培養或條件培養基實驗中，SPARC激活的巨噬細胞釋放可溶性炎癥介質，顯著損害MIN6細胞GSIS。使用抗Csf1r抗體清除胰島駐留巨噬細胞后，SPARC對原代胰島雙相胰島素分泌的抑制作用被明顯緩解，β細胞亞群標志基因和胰島素分泌相關基因表達也得到恢復。在代謝應激條件下，SPARC進一步增強巨噬細胞NLRP3炎癥小體活化，促進Caspase-1裂解、ASC speck形成和成熟IL-1β釋放；胰島轉錄組結果也顯示，HFD誘導的NLRP3炎癥小體相關信號可被運動干預減弱。

最后，研究團隊在人群樣本中評估了SPARC與T2D代謝表型的關系。該隊列共納入99名糖耐量正常（NGT）個體和68名新診斷T2D（NDM）患者。結果顯示，NDM患者循環SPARC水平顯著升高；相關性分析進一步顯示，SPARC水平與HOMA-IR等胰島素抵抗指標呈正相關，與多項胰島素敏感性和β細胞功能指標呈負相關。這些數據支持循環SPARC與人類T2D相關代謝異常之間存在臨床相關性。這些結果為靶向開發SPARC作為T2D胰島功能評估的生物標志物和干預靶點提供了臨床證據。

綜上所述，該研究從胰島免疫微環境角度揭示運動相關的SPARC下調有助于減弱胰島巨噬細胞NLRP3–IL-1β炎癥信號，重塑胰島內巨噬細胞-β細胞有害串擾，從而維持β細胞身份和分泌功能（圖1）。這一發現為進一步理解運動干預保護胰島功能的機制、探索SPARC相關免疫代謝通路在T2D中的潛在干預價值提供了重要基礎。

圖1 運動下調SPARC、重塑胰島免疫微環境并保護β細胞功能的模式圖

文章鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag014

制版人：十一

參考文獻

1.Ying, W., et al. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and beta-cell abnormalities.Nat Rev Endocrinol, 2020. 16(2): p. 81-90.

2.Grosjean, A., et al. An islet-resident macrophage antioxidant program preserves beta cell physiology.Sci Immunol, 2025. 10(113): p. eadz5181.

3.Kahn, S.E. Clinical review 135: The importance of beta-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes.J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(9): p. 4047-58.

4.Cuenco, J. and Dalmas, E. Islet Inflammation and beta Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes.Handb Exp Pharmacol, 2022. 274: p. 227-251.

5.Biden, T.J., et al. Lipotoxic endoplasmic reticulum stress, beta cell failure, and type 2 diabetes mellitus.Trends Endocrinol Metab, 2014. 25(8): p. 389-98.

6.Legaard, G.E., et al. Effects of different doses of exercise in adjunct to diet-induced weight loss on the AGE-RAGE axis in patients with short standing type 2 diabetes: Secondary analysis of the DOSE-EX multi-arm, parallel-group, randomised trial.Free Radic Biol Med, 2023. 208: p. 52-61.

7.Chen, Z., et al. Self-reported physical activity is associated with beta-cell function in Mexican American adults.Diabetes Care, 2013. 36(3): p. 638-44.

8.Wang, R.R., et al. Dietary intervention preserves beta cell function in mice through CTCF-mediated transcriptional reprogramming.J Exp Med, 2022. 219(7).

9.Qiu, X., et al. BAF60a-dependent chromatin remodeling preserves beta cell function and contributes to the therapeutic benefits of GLP-1R agonists.J Clin Invest, 2025. 135(23).

10.Yang, Z., et al. BAF60C links nucleolar stress to beta cell dysfunction in type 2 diabetes through controlling Reg3b mRNA decay.Dev Cell, 2026. 61(5): p. 976-994 e11.

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