葡萄糖促癌的原因找到了！《科學(xué)》子刊：糖代謝能“滋養(yǎng)”結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的致命癌癥之一，其中癌癥轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的核心原因。近些年來(lái)，早發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)。盡管手術(shù)和治療方法不斷進(jìn)步，結(jié)直腸癌患者的預(yù)后仍然存在較大改善空間。

過(guò)往一些研究提示，糖能直接增強(qiáng)結(jié)直腸癌的侵襲性，推動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。例如Nature Metabolism的一篇提示，腫瘤可以借助山梨醇脫氫酶提升果糖水平，從而為腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移提供能量支持。

最近，一項(xiàng)發(fā)表于Science Signaling的研究表明，STAT3蛋白的持續(xù)活化是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素之一。而葡萄糖代謝通過(guò)對(duì)相關(guān)調(diào)控蛋白的糖基化修飾，例如通過(guò)向鄰近癌細(xì)胞分泌修飾蛋白，維持腫瘤整體的STAT3高水平激活狀態(tài)。這種異常激活與腫瘤的惡性進(jìn)展、化療耐藥和不良預(yù)后密切相關(guān)。

論文指出，STAT3是一種轉(zhuǎn)錄因子，通常在白細(xì)胞介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子的刺激下被迅速激活，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖、存活相關(guān)基因的表達(dá)。激活的STAT3也會(huì)受到調(diào)控，被負(fù)調(diào)控因子所抑制，確保信號(hào)適時(shí)關(guān)閉。

研究者發(fā)現(xiàn)，STAT3的異常激活高度依賴(lài)環(huán)境中的葡萄糖水平。當(dāng)從培養(yǎng)環(huán)境中移除葡萄糖時(shí)，結(jié)直腸癌細(xì)胞中的STAT3活性顯著下降。即使提供了IL-6的刺激條件，STAT3也無(wú)法被有效激活；只要恢復(fù)葡萄糖供應(yīng)，STAT3又能迅速被激活。這一現(xiàn)象提示，葡萄糖不僅僅是細(xì)胞的能量來(lái)源，更是維持STAT3信號(hào)的關(guān)鍵調(diào)控因子。

當(dāng)葡萄糖進(jìn)入代謝后，其代謝產(chǎn)物會(huì)進(jìn)入己糖胺生物合成途徑，該途徑中的中間產(chǎn)物GlcNAc能進(jìn)一步影響蛋白的N-糖基化修飾。這種修飾對(duì)蛋白質(zhì)的折疊、穩(wěn)定性和分泌功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用N-糖基化抑制劑處理細(xì)胞時(shí)，STAT3的活性顯著下降；而即使在沒(méi)有葡萄糖的情況下，只需要補(bǔ)充GlcNAc也能重新激活STAT3。

圖片來(lái)源：123RF

那么，糖基化修飾的蛋白質(zhì)是如何激活STAT3的呢？

研究者發(fā)現(xiàn)，STAT3活性高的癌細(xì)胞會(huì)分泌一種或多種蛋白，它們不對(duì)自身起效，反而用于激活鄰近細(xì)胞中的STAT3，這也被稱(chēng)作旁分泌效應(yīng)。而只有在葡萄糖充足的條件下，這些分泌蛋白才能被有效合成并發(fā)揮作用。

通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)篩選出20多個(gè)可能與STAT3激活相關(guān)的分泌蛋白，其中CD109引起了他們的關(guān)注。CD109是一種糖基化修飾的膜蛋白，在多種癌癥中高表達(dá)，并與STAT3信號(hào)通路密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CD109能夠直接激活STAT3，其表達(dá)本身也受葡萄糖調(diào)控。

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在小鼠模型中，研究者將結(jié)直腸癌細(xì)胞移植到了體內(nèi)，這些癌細(xì)胞同樣表現(xiàn)出高水平的STAT3激活。而當(dāng)用抑制劑破壞了葡萄糖的關(guān)鍵代謝過(guò)程——糖酵解后，腫瘤中的STAT3活性顯著下降，腫瘤生長(zhǎng)也受到抑制。此外，如果腫瘤細(xì)胞在移植之前就敲除了STAT3基因，腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)同樣會(huì)顯著受限。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，STAT3在結(jié)直腸癌進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用。

除了小鼠，新研究也為人類(lèi)癌癥發(fā)生提供了一些啟示。作者分析了一些腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的患者，若同時(shí)伴有STAT3基因的高表達(dá)，其總體生存率顯著降低。這提示，糖代謝與STAT3信號(hào)的聯(lián)合激活可能是結(jié)直腸癌預(yù)后不良的標(biāo)志。而限制腫瘤的糖代謝，或者直接抑制STAT3或許有望幫助切斷細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、有效的腫瘤治療。

參考資料：

[1] Kathryn Buscher et al, Glucose metabolism sustains aberrant STAT3 signaling in colorectal cancer through glycosylated local signaling factors, Science Signaling (2026). DOI: 10.1126/scisignal.adz6443

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