開拓藥業(yè)大跌34%，商業(yè)輿論戰(zhàn)升級背后

李昀 | 撰文

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近日，醫(yī)藥企業(yè)開拓藥業(yè)被卷入了一系列利好與利空的消息對沖。

3月18日，開拓藥業(yè)公開了治療脫發(fā)產品KX-826的關鍵性臨床試驗3期數據。666例患者的分析結果顯示：1.0% BID（即每日兩次）組和0.5% BID組均顯示出統(tǒng)計學顯著的療效優(yōu)勢，且未發(fā)生與藥物相關的嚴重不良事件。這意味著：試驗在目前階段達到主要研究終點。

這對市場是一個積極信號：從商業(yè)角度看，脫發(fā)是一個患者基數大、復購屬性強、但創(chuàng)新藥供給仍然有限的市場，因此新機制產品的臨床進展往往更容易獲得關注。

然而，就在當天，國際護膚品龍頭企業(yè)拜爾斯道夫發(fā)布了一則公告，將矛頭直指開拓藥業(yè)的另一款美白類產品KT-939。

公告稱：“我們近期注意到蘇州開拓藥業(yè)股份有限公司圍繞KT-939的對外宣稱與市場活動…已組織專業(yè)團隊開展科學評估、證據梳理與法律論證，相關工作已進入收尾階段?！?/p>

第二天，開拓藥業(yè)做出強勢回應：KT-939是公司自主研發(fā)并擁有知識產權的化妝品創(chuàng)新原料，實驗數據早已在國際頂刊發(fā)表并包含與拜爾斯道夫同機制產品提安明多630的對比?；貞獙轄査沟婪虻男袨榉Q為“商業(yè)霸凌和碰瓷”。

但開拓藥業(yè)的股價依然遭受重創(chuàng)。事件發(fā)生后截止今日（3月23日），公司港股股價跌去34%左右。

KT-939和提安明多630同為間苯二酚衍生物，美白機制是通過抑制酪氨酸酶活性，從源頭減少黑色素生成。兩者作用原理相似，率先開發(fā)出這一成分的拜爾斯道夫含沙射影的正是KT-939存在侵權行為。

一名業(yè)內人士提到：這場戰(zhàn)爭其實從去年就已經展開。KT-939在去年10月已入選中國食品藥品檢定研究院化妝品新原料創(chuàng)新指導品種，“拜爾斯道夫知道KT-939評上之后，向藥檢局控告開拓藥業(yè)專利侵權，開拓藥業(yè)已經把專利分析等報告提交相關部門。

只是沒想到，在結果出來之前，拜爾斯道夫又突然通過公司公告將此事推到了公眾的眼皮底下。而爭論焦點，也逐漸從專利問題轉向了功效數據和市場宣傳等方向。

論戰(zhàn)升級：專利檢索的否定性報告意義何在？

周末，論戰(zhàn)升級。拜爾斯道夫回顧了提安明多630的開發(fā)歷程，并指出：去年，在專利合作條約》（PCT）框架下，我國國家知識產權局就KT939的“新穎性與創(chuàng)造性作出否定性評價”。

對此，開拓藥業(yè)認為：PCT國際檢索報告為初步參考意見，并非專利授權的終結判定。在回擊聲明中，公司還舉出了拜爾斯道夫的提安明多630的四個專利的申請在同一階段的PCT檢索報告結論中也得到“不具備新穎性與創(chuàng)造性”的結論，最后也沒有影響其專利授權。

上述人士稱：目前開拓藥業(yè)已咨詢行業(yè)律師，準備對拜爾斯道夫這種“沒有事實根據”的行為進行維權?！捌鋵嵢绻轄査沟婪蛘J為開拓藥業(yè)侵權，應該直接通過專利律師進行訴訟；但目前，對方只是在‘不正當的商業(yè)競爭’上做文章?！?/strong>

從兩家公司公布的分子結構來看:提安明多630的分子是C13H14N2O3S，而KT-939的分子式是C14H14N2O4S，兩者之間差了一個末尾的氧雜環(huán)。這種相似性或許是拜爾斯道夫暗指侵權的核心原因。

但在化學原料的開發(fā)商，僅僅是分子式很像，并不能判斷侵權。引入新環(huán)結構是行業(yè)內很常見的做法，目的通常是為了改變空間構型、提高選擇性、降低毒性等。從開拓藥業(yè)公布的對比結果來看，這一改動很可能是“抑制率達到630的4倍”的關鍵。

目前，開拓藥業(yè)所宣傳的“KT-939效果更佳”很可能會成為翻盤關鍵。在一些專利糾紛案例中，雖然藥品的“新穎性與創(chuàng)造性”沒有得到認可，但由于提供的補充數據提供了“顯著更優(yōu)”的證據，也在最后通過了專利審查。

同時，公司在2024年中期業(yè)績總覽中提到，KT-939已于當年申請化合物專利，正在等待結果。

但也有律師認為，從拜爾斯道夫的聲明來看，針對專利侵權的指控比較模糊，“盡管點出了兩種化合物結構很接近”；焦點反而落在了“開拓宣傳KT-939優(yōu)于提安明多630 四倍,并不科學”。 他認為，雙方的糾紛并不是專利侵權糾紛，而是商業(yè)輿論糾紛。

商業(yè)輿論戰(zhàn)焦點

在一篇發(fā)表在Journal of Cosmetic Dermatology的論文中，提到在人酪氨酸酶（hTYR） 的抑制效力上，KT-939 比目前行業(yè)標桿提安明多630強約4倍。

這也就意味著，“強四倍”只是早期實驗中的某一關鍵生化指標。上述律師認為，在現階段，拜爾斯道夫的提安明多630數據更多，除早期實驗數據之外，開拓還沒有同樣層次的數據可進行比較。

“是否開拓更優(yōu)，還需要更多的實驗數據來判斷。開拓可以類比為me-too, 也有可能是me-better。”

但一位業(yè)內人士認為，開拓藥業(yè)在分子水平細胞水平已經證明是me-better?！霸谄つw使用還要制造成品，化妝品，加不少助溶劑等等，如果制劑的水平一樣，做出最好的成品，那還是me-better。”

對于開拓藥業(yè)在產品宣傳時使用了細胞試驗的結果，上述人士認為是遵照行業(yè)慣例。

在這篇論文中，還有一個信息成為了拜爾斯道夫的攻擊對象。在人體酪氨酸酶測試上，KT-939使用了MNT-1細胞的裂解液，并不是和630一樣直接合成酪氨酸酶；在黑色素測試上，實驗使用的也是MNT-1人黑色素瘤細胞。

在拜爾斯道夫的聲明中，認為以黑色素瘤細胞為研究對象“所得結果在科學上較難直接推至正常的皮膚環(huán)境”。

拜爾斯道夫的批評在科學嚴謹性上是有道理的:黑色素瘤細胞能穩(wěn)定分泌黑色素，是研究黑色素生成的常用工具，但癌細胞的信號傳導通路、代謝活性和對抑制劑的反應機制與正常皮膚中的黑素細胞存在顯著差異。

但上述人士認為：拜爾斯道夫的指控是在偷換概念。他提到，開拓藥業(yè)使用癌細胞主要出于成本考慮：“長得快，易做試驗”。但這不代表KT-939的試驗數據毫無價值，至少可以證明其具有潛力。

除此以外，酪氨酸酶抑制劑作為近幾年美白成分的新寵，也曾被拜爾斯道夫稱為“目前已知最有效的祛斑美白劑”、“地表最強美白成分”。而開拓藥業(yè)在宣傳自家產品時也模仿拜爾斯道夫，將KT-939塑造成“最強”，從而引發(fā)了后者的不滿。

但雙方的這種宣傳辭令本身就存在問題：“地表最強”、“最強”并非科學結論。因為在化妝品學界中，很難定義什么是“最強”，不同膚質、不同類型的色沉對不同成分的敏感度不同。有些成分雖然效果更強，但毒性更大，因此使用率不高。

美白原料爭奪戰(zhàn)

傳統(tǒng)美白路徑包括抗氧化和轉運抑制，其作用位置往往集中在黑色素生成的中間過程和末端，而酪氨酸酶抑制劑則是直接控制了源頭?？梢哉f，它是在傳統(tǒng)美白原料進入功效瓶頸期后，行業(yè)尋求突破的強心針。

在一個競爭異常激烈、市場蛋糕又足夠大的賽道里，任何能夠觸及作用源頭、并真正拉開功效差異的原料，都會迅速成為品牌、資本和產業(yè)鏈爭搶的焦點。

但同時，針對酪氨酸酶抑制劑的開發(fā)又充滿困難。過去幾十年，實驗室篩選抑制劑通常用蘑菇酪氨酸酶，優(yōu)點在于便宜好得。但這和人皮膚上的酪氨酸酶結構相差甚遠，導致很多早期實驗結果在后續(xù)驗證時不盡人意。

而拜爾斯道夫的提安明多630則是第一款基于人酪氨酸酶篩選的美白專利成分，并在真實人群實驗中得到了印證。

同時，酪氨酸酶抑制劑的開發(fā)難點還在于安全性上：同樣作用于黑色素源頭的氫醌（對苯二酚）雖然功效強勁，但它也有概率造成皮膚永久性白斑。如何在不殺傷細胞的前提下，僅僅讓酶罷工，是藥企和化妝品公司研發(fā)的核心機密。

基于良好的功效和安全性，提安明多630于2024年11月獲我國藥監(jiān)局批準注冊，成為自2021年《化妝品監(jiān)督管理條例》實施以來第一個獲批注冊的美白劑化妝品新原料。

就在提安明多630獲批注冊的前幾天，開拓藥業(yè)宣布KT-939獲INCI命名，并宣稱產品“抑制率是630的4倍”。值得注意的是：INCI，即國際化妝品成分命名，是一套由國際化妝品成分命名委員會審定的名稱體系。是上市的必備條件，但并不具備專利效力。

目前，我國化妝品原料的審批分兩類，分別為注冊型和備案型?！皩τ谧孕停簿褪枪π退帄y，國家一直監(jiān)管很嚴。這一塊一直是本土產業(yè)的短板，所以國家從去年開始鼓勵國產化妝品原料創(chuàng)新。正是在這一背景下，KT-939在經過相關部門的多次調研之后，入選了藥檢局原料創(chuàng)新指導品種?！?/p>

自 2021 年《化妝品監(jiān)督管理條例》實施以來，國家藥監(jiān)局僅批準注冊了3個全新化學合成類化妝品新原料，均為高風險（祛斑美白、著色）類別。分別為拜爾斯道夫的提安明多630，優(yōu)旎真的UP302，尚捷優(yōu)藍的安色洛神朱。

在國家政策的鼓勵下，更多的國產化妝品原料將加入本土和國際上的市場競爭。圍繞專利展開的論辯，在未來或許會蔓延至更多角落。

當競爭從配方、營銷走向原料、專利與規(guī)則，本土化妝品產業(yè)真正要面對的，已經不只是“能不能做出產品”，而是“能不能在全球競爭中定義自己的技術位置與產業(yè)話語權”。

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