中藥單體1區(qū)if14+: 南中醫(yī)以多模式AI驅(qū)動(dòng)揭示去氫木香內(nèi)酯靶向IQGAP1抑制腎纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥功能物質(zhì)江蘇省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、南京中醫(yī)藥大學(xué)人工智能與信息技術(shù)學(xué)院、中國中醫(yī)藥聯(lián)合研究生院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Advanced Science(IF14.3）的一篇文章，揭示多模式AI驅(qū)動(dòng)下木香中的去氫木香內(nèi)酯靶向IQGAP1抑制腎纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Multimodal AI-Driven Identification of Dehydrocostus Lactone as a Potent Renal Fibrosis Attenuator Targeting IQGAP1

腎纖維化是慢性腎臟病（CKD）的一個(gè)特征，但由于有效的干預(yù)措施有限，仍然是一個(gè)關(guān)鍵的治療挑戰(zhàn)。在此，我們提出一個(gè)多模態(tài)人工智能驅(qū)動(dòng)的中醫(yī)癥狀預(yù)測模型（TCM SPred），并預(yù)測中藥與癥狀之間潛在的中醫(yī)癥狀關(guān)聯(lián)，以獲得治療腎纖維化的藥物。中藥SPred預(yù)測結(jié)果顯示，天然愈創(chuàng)木內(nèi)酯倍半萜內(nèi)酯衍生物去氫木香內(nèi)酯（DCL，木香的主要化學(xué)成分）在體內(nèi)（單側(cè)輸尿管梗阻）和體外（TGF-β1誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化）表現(xiàn)出顯著的抗纖維化作用。DCL直接靶向IQGAP1，通過阻斷IQGAP1與CCT3的相互作用抑制Wnt信號(hào)通路。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了DCL作為腎纖維化治療候選物的潛力，為IQGAP1-CCT3-Wnt信號(hào)軸作為腎纖維化干預(yù)的潛在靶點(diǎn)提供了新的見解。

【前言】

在過去20年中，全球慢性腎臟病（CKD）相關(guān)死亡率顯著上升，而其患病率激增，影響到全球8.4億人，是全球公共衛(wèi)生的主要負(fù)擔(dān)。腎纖維化是進(jìn)行性CKD的病理特征，其特征是腎組織中過度的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積和不可逆的結(jié)構(gòu)破壞。這種纖維化級(jí)聯(lián)與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）有機(jī)械聯(lián)系，在EMT中，腎小管上皮細(xì)胞失去其上皮特征并采用間質(zhì)表型，進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)纖維化進(jìn)展。為了對(duì)抗腎纖維化，研究了多種治療方案，包括血管緊張素受體/尼泊爾溶素抑制劑（ARNI）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT2i）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑。然而，腎纖維化的有效治療仍然缺乏，通常是由于臨床療效不足，阻止纖維化的有效性有限，以及缺乏來自臨床前或臨床研究的證據(jù)。因此，開發(fā)新的治療腎纖維化的藥物迫在眉睫。

從中藥中尋找高效低毒的天然候選藥物治療復(fù)雜疾病已成為藥物發(fā)現(xiàn)的重要策略之一。據(jù)報(bào)道，有幾種天然藥物對(duì)腎纖維化具有治療作用。例如，丹參素B是丹參的一種特性和生物活性成分，已成為治療腎纖維化的有希望的候選治療藥物，并通過靜脈注射以40 mg kg?1的劑量給藥。此外，其他天然產(chǎn)物，包括葛根素、姜黃素和青蒿素，也被確定具有調(diào)節(jié)腎纖維化的中等生物活性，突出了其作為治療劑的潛力。但由于療效不確切，分子機(jī)制不明確，限制了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。

在此，提出了一種集成深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多源生物特征融合的多模態(tài)人工智能驅(qū)動(dòng)中醫(yī)證候預(yù)測（TCM SPred）模型（圖1）。通過Word2Vec對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行語義嵌入，將中醫(yī)領(lǐng)域知識(shí)表示為向量。同時(shí)，通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)建立中藥靶點(diǎn)與癥狀相關(guān)基因之間的相關(guān)性，并結(jié)合跨模態(tài)注意的雙向長短時(shí)記憶（LSTM）網(wǎng)絡(luò)從融合的多模態(tài)表征中動(dòng)態(tài)捕獲潛在的癥狀-中醫(yī)相關(guān)性。通過對(duì)中藥SPred的預(yù)測，木香被認(rèn)為是治療腎纖維化的有希望的候選藥物。

【結(jié)果部分】

1.CM-SPred 架構(gòu)。TCM-SPred 包括數(shù)據(jù)預(yù)處理、特征提取和嵌入，以及集成主特征處理器、雙向目標(biāo)編碼器、跨模態(tài)注意力和分類器的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

2.通過 TCM-SPred 預(yù)測系統(tǒng)揭示木香的潛在抗腎纖維化活性。

3.去氫木香內(nèi)酯DCL減輕TGF-β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞纖維化。

4.DCL緩解體內(nèi)腎纖維化。

5.DCL 直接靶向IQGAP1。

6.DCL與腎纖維化進(jìn)展相關(guān)。

7.繪制IQGAP1上 DCL 結(jié)合位點(diǎn)圖譜。

8.IQGAP1抑制Wnt信號(hào)通路。

9.DCL阻斷IQGAP1與CCT3之間的相互作用，抑制Wnt信號(hào)通路的異常激活，并改善腎纖維化進(jìn)展。

10.特異性IQGAP1或CCT3基因缺失抑制小鼠腎纖維化。

【結(jié)論與討論】

轉(zhuǎn)錄組學(xué)和IP-MS分析顯示DCL通過干擾IQGAP1和CCT3之間的相互作用抑制Wnt信號(hào)通路。CCT3，也稱為CCT-γ、PIG48、TRIC5或TCP-1-γ，是含伴侶蛋白的TCP-1復(fù)合物（CCT）的關(guān)鍵亞單位，在蛋白質(zhì)折疊中起著至關(guān)重要的作用[33]。近年來，CCT3的異常表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。以往的研究已經(jīng)證實(shí)，多種因素和途徑參與CCT3介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展，包括STAT3、P53、NF-κB、AKT/mTOR和Wnt/β-catenin信號(hào)通路。Wnt信號(hào)通路不僅有助于腫瘤細(xì)胞的去分化和增殖，還影響成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（FSP-1）、纖維連接蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）、Snail和Twist等靶基因，這些基因在調(diào)節(jié)腎纖維化中的EMT過程中發(fā)揮重要作用。因此，靶向CCT3-Wnt軸可能是治療腎纖維化的一種新的、有前景的治療策略。

盡管有令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，我們的工作仍然有一些局限性：（1）其他頂級(jí)DCL相互作用蛋白是否也在腎纖維化中發(fā)揮作用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。（2）應(yīng)采用Cre/loxP依賴的條件基因打靶方法，通過IQGAP1或CCT3相互作用檢測DCL介導(dǎo)的活性。（3）IQGAP1與DCL的晶體結(jié)構(gòu)是研究蛋白質(zhì)-配體相互作用的一種直接手段。（4）我們發(fā)現(xiàn)DCL與IQGAP1相互作用，但I(xiàn)QGAP1的特異性結(jié)合結(jié)構(gòu)域和位點(diǎn)沒有被確定。

總之，本研究確定了DCL在治療腎纖維化中的積極作用，并提出了一種通過靶向IQGAP1-CCT3-Wnt軸治療腎纖維化的潛在治療方法。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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