上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
阿爾茨海默?。ˋD），是一種以進行性記憶喪失為特征的神經退行性疾病。大量研究已證實，外側內嗅皮層（LEC）是AD病理最早出現異常的腦區，早于海馬萎縮，尤其是第2/3層神經元。
在健康大腦中，LEC負責聯想記憶編碼，是學習新知識、形成新記憶的關鍵區域，但這一過程嚴格依賴中腦腹側被蓋區/黑質致密部（VTA/SNc）的多巴胺輸入。
多巴胺神經元因其高代謝壓力和對氧化應激的敏感性，在衰老過程中本就容易受損。然而，尚不清楚在AD早期階段，LEC的多巴胺輸入是否存在障礙，以及這種障礙是否導致記憶受損。
2026年4月23日，美國加州大學研究團隊在"Nature Neuroscience"期刊上發表了一篇題為" Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer’s disease "的研究論文。
研究顯示，在AD早期階段，投射到LEC的多巴胺神經元就出現了功能障礙，并直接導致記憶形成能力受損，而AD早期記憶損傷并非神經元死亡所致，這意味著，在神經元損傷之前，通過調控多巴胺功能，能有效挽救記憶。
重要的是，通過光遺傳激活神經元，或使用臨床老藥左旋多巴（L-DOPA），能成功恢復LEC神經元的記憶編碼功能，顯著改善記憶損傷。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊采用APP基因敲入小鼠模型（APP-KI），其更貼近人類AD病理進程，分析了AD早期階段對內嗅皮層功能障礙的影響。
結果發現，在年輕（3-6個月）APP-KI小鼠中，記憶形成能力顯著下降，但記憶提取、嗅覺感知功能正常，隨著年齡的增長，記憶損傷進一步嚴重，這精準模擬了AD的早期記憶受損特征。
進一步對內嗅皮層分析發現，AD小鼠模型外側內嗅皮層第2/3層神經元編碼模式出現紊亂，無法完成獎勵線索的泛化整合，這直接導致聯想記憶編碼失敗。而在健康小鼠中，第2/3層神經元是聯想記憶編碼的關鍵，可將獎勵線索整合編碼，形成記憶。
值得注意的是，研究發現，AD小鼠模型外側內嗅皮層多巴胺神經元并沒有出現明顯結構退化，但針對新獎勵線索的多巴胺釋放信號顯著減弱，顯示出多巴胺功能障礙，這可能是導致記憶編碼紊亂的核心原因。
接下來，研究團隊進一步探索了干預策略，發現通過光遺傳激活外側內嗅皮層多巴胺神經元，可快速恢復AD小鼠模型的學習能力。
另外，使用臨床常見的帕金森病藥物左旋多巴（L-DOPA，多巴胺前體），同樣能恢復小鼠外側內嗅皮層神經元的記憶編碼功能，顯著改善聯想記憶表現。在tau病理模型中，L-DOPA也顯示出類似的記憶改善效果。
左旋多巴治療恢復聯想記憶功能（圖源：論文截圖）
研究指出，這項研究首次明確，外側內嗅皮層多巴胺功能異常，可能是AD早期階段記憶受損的直接原因，L-DOPA作為一種已上市的老藥，有望用于緩解早期AD患者的記憶損傷。
綜上，結果表明，AD早期記憶損傷并非神經元死亡所致，而是多巴胺功能障礙所致，這意味著，在神經元損傷之前，通過調控多巴胺功能，能有效挽救記憶，為AD治療開辟了全新路徑。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41593-026-02260-w
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