壽命天注定？Nature：環(huán)境對(duì)壽命的影響到老年已不到兩成

關(guān)于“我們?yōu)槭裁磿?huì)衰老”的討論已經(jīng)持續(xù)了一個(gè)多世紀(jì)，而在底層的演化邏輯上，最常出現(xiàn)在理論拉鋸戰(zhàn)里的一般是這三種：

1.突變累積理論（Mutation Accumulation）：由于自然選擇只關(guān)心你在繁殖之前過得好不好，所以那些在生命后期甚至晚期才表現(xiàn)出來的有害基因突變，很少能得到自然選擇的干預(yù)，就會(huì)在漫長(zhǎng)的進(jìn)化中一直累積下來，最終導(dǎo)向衰老。

2.拮抗多效性理論（Antagonistic Pleiotropy）：一些基因在你生命早期對(duì)你的生長(zhǎng)和繁育有非常大的好處，但作為代價(jià)，到了老年時(shí)期它們可能會(huì)加速你的衰亡。

3.一次性軀體理論（Disposable Soma）：生物體的能量預(yù)算是有限的，如果你把大量的資源花在了“長(zhǎng)得更快、生得更多”上，那么用于機(jī)體維護(hù)和修復(fù)的投入就會(huì)相應(yīng)減少。

圖注：基于一次性軀體理論，一些研究認(rèn)為去除生殖組織可以延長(zhǎng)壽命[1]

這些理論多少都得到過一些零星的印證，但在復(fù)雜的哺乳動(dòng)物中，我們始終缺乏一個(gè)清晰的、動(dòng)態(tài)的、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)震撼力的基因證據(jù)。

直到這兩天，ITP項(xiàng)目的核心推動(dòng)者之一、抗衰領(lǐng)域“實(shí)證派”的代表Richard Miller和他的團(tuán)隊(duì)，在《Nature》上發(fā)表文章，試著為這場(chǎng)長(zhǎng)達(dá)百年的爭(zhēng)論提供基因?qū)用娴淖⒔鈁2]。

6438只UM-HET3小鼠

在抗衰老研究領(lǐng)域，Richard Miller教授以極其嚴(yán)謹(jǐn)（甚至有些“冷酷”）的作風(fēng)著稱，他的立場(chǎng)非常簡(jiǎn)單——如果一種藥物不能延長(zhǎng)壽命，那就不能算真正的抗衰老。他在2004年推動(dòng)建立的ITP（Interventions Testing Program，干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目），成為了這篇文章誕育的土壤。

ITP是由美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（NIA）資助的一個(gè)里程碑式的項(xiàng)目?；趯ふ也Ⅱ?yàn)證能夠延長(zhǎng)小鼠壽命、推遲衰老的藥物或食物成分的目的，我們現(xiàn)在熟知的雷帕霉素、阿卡波糖、17-α雌二醇等抗衰老明星藥物，最早都是由ITP嚴(yán)謹(jǐn)驗(yàn)證并“封神”的。

在創(chuàng)造這些結(jié)果的同時(shí)，這些實(shí)驗(yàn)積攢了一批意義重大的“副產(chǎn)品”：二十年來成千上萬只小鼠的生命數(shù)據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)動(dòng)用了ITP二十年積累下來的6438只UM-HET3小鼠，為它們繪制了極其精細(xì)的基因圖譜。

圖注：UM-HET3小鼠也是ITP的“特產(chǎn)”之一，每一只都是用四種品系小鼠雜交出來的，目的是讓小鼠具有遺傳多樣性，更能模擬隨機(jī)走在街上的路人

到基因?qū)用婢陀只氐轿覀儎偛诺哪莻€(gè)問題，我們要怎么知道在整個(gè)生命周期中是哪些基因在影響壽命，它們又是在生命的什么階段、起什么樣的作用呢？

這篇文章引入了一種全新的方法：精算學(xué)作圖法（Actuarial Mapping）?？茖W(xué)家不是只看最后結(jié)果，而是把壽命分割成了15天為一段的小份。

圖注：6438小鼠隨時(shí)間的存活率曲線

說得更具體一點(diǎn)，他們想要問的問題更為精準(zhǔn)和殘酷：你只活到了50歲，為什么？你已經(jīng)活到了80歲，又是什么在控制你活到90歲的概率？

越老越靠“天注定”

在我們直觀的感覺里，活得越久，在生活中接觸到的“環(huán)境毒素”，比如紫外線、環(huán)境污染、甚至食物中攝入的微塑料就越多，而我們自己卻在變得衰弱、更難抵抗這些損傷。因此，為了沖擊百歲高齡，我們要越來越注重后天保養(yǎng)、要醫(yī)療干預(yù)、要維持良好的生活習(xí)慣。

可這次科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)，卻顯得格外殘酷。

? 環(huán)境的撤退

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在小鼠的青少年和中年時(shí)期，科學(xué)家所能控制的所有外界因素——包括你吃了什么補(bǔ)藥（Drug）、你生活的環(huán)境（Site）、你是哪一年出生的（Cohort），這些確實(shí)非常管用，最高的時(shí)候?qū)勖挠绊懥蛇_(dá)47%。這意味著在生命的前半程，你確實(shí)可以靠改善環(huán)境和飲食跟命運(yùn)斡旋。

圖注：圖像展示了不同性別中藥物、隊(duì)列和地點(diǎn)對(duì)壽命的貢獻(xiàn)，顏色越深代表影響越大

隨著小鼠步入真正的老年期，情況急轉(zhuǎn)直下。這些環(huán)境因素的總影響力開始斷崖式下跌，最后降到了20%以下

或許你注意到在雌性的圖像中，藥物的影響到生命末期再次增大了？不幸的是，這時(shí)藥物起到的是負(fù)向作用——記得拮抗多效性理論嗎？連外界給的藥物，都逃不過“先給甜頭再還債”的魔咒。

? 基因的覺醒

與環(huán)境因素的撤退形成鮮明對(duì)比的，是基因影響力的強(qiáng)勢(shì)上升。

圖注：紅色代表基因的影響力，綠色代表環(huán)境的影響力

數(shù)據(jù)顯示，在小鼠進(jìn)入晚年（相當(dāng)于人類七八十歲以后）時(shí)，基因?qū)勖臎Q定力從環(huán)境的壓制下一路飆升，最終穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)了主導(dǎo)。

這兩個(gè)結(jié)果顯得有些殘忍：在極致的衰老面前，后天的努力在退場(chǎng)，先天的基因成了決定因素

這也引出了一個(gè)更深層的懸念：既然晚年是基因說了算，那到底是哪些具體的基因位點(diǎn)在左右著這場(chǎng)清算，它們又是如何在不同年齡段發(fā)生變化的呢？

Vita和Soma

在這篇文章中，科學(xué)家找到了兩組對(duì)壽命造成影響的關(guān)鍵DNA，分別是控制生存時(shí)間的Vita基因座，和控制身體資源分配的Soma基因座

首先——啥是基因座？

你可以把DNA想象成一條極長(zhǎng)的、環(huán)繞整座城市的街道。街道兩旁密密麻麻地住著上萬個(gè)基因，而基因座就相當(dāng)于街道上的“門牌號(hào)”?？茖W(xué)家在這篇研究中，就在地圖上精準(zhǔn)地圈出了59個(gè)調(diào)控壽命的關(guān)鍵基因座

Vita基因座

科學(xué)家定位到了29個(gè)Vita基因座，它們和時(shí)間有密切的關(guān)系，關(guān)系又分成四種：

1.持久型（Durabl）：少數(shù)基因從年輕到年老影響力一直很穩(wěn)定；

2.衰減型（Rate of Ageing Modulators, RAM）：一些基因在生命早期影響巨大，但隨著年齡增長(zhǎng)，其作用逐漸減弱，這可能是真正的“衰老速率調(diào)節(jié)器”；

3.瞬時(shí)型（Transient）：大部分基因只在生命的特定窗口期（如僅在青年期或僅在老年期）活躍；

4.反轉(zhuǎn)型（Reversal）：同一個(gè)基因變體在年輕時(shí)可能對(duì)生存有利，但到了老年卻變得有害。

圖注：一些基因型的曲線在生命中途發(fā)生了交叉反轉(zhuǎn)

拮抗多效性理論，記得嗎？進(jìn)化為了保住你年輕時(shí)的生殖成功，不惜以你的DNA晚年自毀作為代價(jià)。

Somi基因座

提到能量分配，就出現(xiàn)了那個(gè)經(jīng)典的問題：固定的能量份額，是用來生長(zhǎng)、還是分給內(nèi)部維修？

Soma基因就能解答體型大小（體重）對(duì)壽命的影響，而且體型大小對(duì)壽命的影響，在生命的不同階段是完全相反的

圖注：這兩組基因幾乎完全不重合

在小鼠年輕時(shí)，有19種位點(diǎn)對(duì)壽命表現(xiàn)出強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)控制：如果小鼠在這些位點(diǎn)上攜帶了特定基因型，那么它體型越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)就越高。

而進(jìn)入老年期，另外11個(gè)基因座開始發(fā)揮主導(dǎo)作用，表現(xiàn)為正相關(guān)：在這些基因座的影響下，能維持住體重的個(gè)體，死亡率反而更低。這時(shí)就不是用來“長(zhǎng)胖”了，而是決定了哪些個(gè)體能夠抵抗衰老帶來的虛弱和體重下降，維持住基本的生理機(jī)能。

男人與女人的衰老并不相通

具體的基因座已經(jīng)定位到了，當(dāng)然要把它們聯(lián)系起來，看看它們是如何相互配合，構(gòu)成一套完整的衰老控制網(wǎng)絡(luò)呢？以及，這套網(wǎng)絡(luò)在不同性別之間是否通用呢？

結(jié)論異常地清晰：雄性與雌性小鼠的衰老遺傳網(wǎng)絡(luò)，幾乎是完全隔離的

科學(xué)家分析了基因之間的上位性（Epistasis），也就是基因與基因之間是如何打配合的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在雄性中發(fā)現(xiàn)的那些能夠協(xié)同工作、共同影響壽命的基因組合，在雌性中幾乎完全不產(chǎn)生互動(dòng)；反過來也是一樣。

圖注：雄性和雌性的基因互作圖長(zhǎng)得完全不一樣

這個(gè)發(fā)現(xiàn)解釋了ITP項(xiàng)目在過去二十多年一個(gè)極大的困惑：為什么同樣的抗衰老藥物，往往只對(duì)其中一種性別有效

以往我們覺得是體重差異、激素差異，但現(xiàn)在基因組告訴我們，問題的根源在DNA的底層邏輯上

結(jié)語

通過6438個(gè)生命的深度復(fù)盤，衰老不再是簡(jiǎn)單的、隨機(jī)發(fā)生的身體損耗，而是一場(chǎng)由基因在不同生命階段、不同性別中精密編排的、充滿權(quán)衡的動(dòng)態(tài)戲劇。

回到開頭的三種理論，我們幾乎無奈地發(fā)現(xiàn)——衰老，確實(shí)是年輕時(shí)為了生殖而付出的代價(jià)。而那些出現(xiàn)在特定時(shí)期的良好效應(yīng)、健壯身體，也會(huì)在時(shí)間到的時(shí)候找我們收取代價(jià)。

哦，你問我“長(zhǎng)壽秘訣”嗎？也許在“正確的時(shí)間、針對(duì)正確的性別、調(diào)節(jié)正確的遺傳權(quán)衡”的精密干預(yù)手段之中。

參考文獻(xiàn)：

[1] Gaddy, M. A., Kuang, S., Alfhili, M. A., & Lee, M. H. (2021). The soma-germline communication: implications for somatic and reproductive aging. BMB Reports, 54(5), 253–259. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2021.54.5.198

[2] Arends, D., Ashbrook, D. G., Roy, S., Lu, L., Sloan, Z., Centeno, A. G., Lamour, K. H., de Magalh?es, J. P., Prins, P., Broman, K. W., Sen, S., Mitchell, S. J., MacArthur, M. R., Altintas Akin, ?., Li, X., Bajwa, A., Diaz, V., Harrison, D. E., Strong, R., Nelson, J. F., Mozhui, K., Auwerx, J., Williams, E. G., Miller, R. A., & Williams, R. W. (2026). Dynamics of genetic and somatic trade-offs in ageing and mortality. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10407-9