國產(chǎn)抗癌原研藥，高效克服肺癌耐藥突變和腦轉(zhuǎn)移

題圖 | Pixabay

撰文 | 王聰

在非小細胞肺癌（NSCLC）中，約有1-2%的患者存在ROS1基因融合，這種基因突變會驅(qū)動腫瘤生長。雖然針對ROS1的靶向藥可顯著改善患者預后，但其在臨床上面臨三大挑戰(zhàn)：耐藥突變導致效果難以持續(xù)、藥物難以穿越血腦屏障、以及因脫靶抑制TRK蛋白導致的神經(jīng)毒性。

JYP0322是一種新一代、高選擇性且能穿越血腦屏障的ROS1抑制劑，旨在克服非小細胞肺癌中的ROS1G2032R耐藥突變。

2026年4月23日，中山大學腫瘤防治中心研究團隊在"Cancer Cell"期刊上發(fā)表了一篇題為" JYP0322，a highly selective and brain-penetrant ROS1 inhibitor，overcomes ROS1G2032R resistance mutation in NSCLC：The first-in-human phase 1 trial "的研究論文。

結(jié)果顯示，JYP0322在ROS1陽性非小細胞肺癌初診初治以及多藥耐藥的患者中（包括攜帶ROS1G2032R耐藥突變的患者及腦轉(zhuǎn)移患者），均展示了卓越的療效，同時保持了良好的安全性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)毒性發(fā)生率顯著降低。

圖源：論文截圖

ROS1一種受體酪氨酸激酶基因，當其與其他基因發(fā)生融合，會導致激酶持續(xù)活化，驅(qū)動腫瘤生長。ROS1基因融合已成為非小細胞肺癌的一個明確治療靶點。

這項研究介紹了一款名為JYP0322的新一代ROS1抑制劑，由嘉越醫(yī)藥研發(fā)，它通過獨特的大環(huán)結(jié)構(gòu)設(shè)計，巧妙地避開了G2032R突變帶來的空間位阻，從而能有效抑制該耐藥突變。同時，其分子中的氰基（-CN）能與TRKA蛋白的特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生沖突，大幅降低了對TRK蛋白家族的脫靶抑制，從源頭上減少了神經(jīng)毒性風險。此外，JYP0322 具有優(yōu)異的血腦屏障穿透潛力，為治療腦轉(zhuǎn)移奠定了基礎(chǔ)。

臨床前研究：強力抑制腫瘤，高效入腦

在臨床前實驗中，JYP0322對ROS1野生型和ROS1G2032R突變型均表現(xiàn)出強效抑制（IC50僅0.3-0.37 nM），且對TRKA的選擇性高出130倍以上。

在動物模型中，JYP0322能顯著抑制甚至消退表達ROS1融合基因或ROS1G2032R突變的腫瘤。更關(guān)鍵的是，在顱內(nèi)腫瘤模型中，JYP0322能顯著延長小鼠生存期。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，其腦脊液與血漿的藥物濃度比高達0.893，證實了其卓越的穿越血腦屏障能力。

人體試驗：療效卓越，安全性良好

隨后，研究團隊啟動了JYP0322的首次人體I期臨床試驗。共入組了89名晚期ROS1融合基因陽性NSCLC患者，其中36%伴有腦轉(zhuǎn)移，73%曾接受過其他ROS1靶向的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療（24人甚至用過≥2種TKI）。

總體高效：在80名可評估患者中，TKI初治患者的客觀緩解率（ORR）高達95.7%，疾病控制率（DCR）為100%。即使是TKI經(jīng)治患者，ORR也達到52.6%。

攻克耐藥：在攜帶ROS1G2032R耐藥突變的9名患者中，ORR達到77.8%，展現(xiàn)了克服關(guān)鍵耐藥突變的能力。

控制腦轉(zhuǎn)移：在9名可評估的腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)ORR為55.6%，顱內(nèi)DCR為88.9%，為腦轉(zhuǎn)移患者帶來了新希望。

多線治療仍有效：在經(jīng)歷過 ≥2 種ROS1 TKI治療的21名患者中，ORR仍達到57.1%。

JYP0322整體耐受性良好，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)毒性發(fā)生率顯著低于同類藥物。

總的來說，JYP0322作為一款新一代、高選擇性、能高效穿越血腦屏障的ROS1抑制劑，在I期臨床試驗中交出了一份令人振奮的答卷，同時保持了較低的中樞神經(jīng)毒性。

參考文獻：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00172-8

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