二甲雙胍降糖機(jī)制再獲突破！Nature子刊發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵是……

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瓜氨酸耗竭揭示線索：腸道線粒體復(fù)合物I是二甲雙胍降糖的關(guān)鍵機(jī)制。

撰文：MSHK

血糖管理

二甲雙胍是2型糖尿病治療中使用廣泛的藥物，然而，盡管臨床應(yīng)用已逾百年，其確切的降糖機(jī)制始終存在爭(zhēng)議。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，二甲雙胍主要通過抑制肝臟糖異生來降低血糖，但這一理論面臨諸多挑戰(zhàn)：抑制肝細(xì)胞線粒體復(fù)合物I所需的藥物濃度遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)劑量下肝臟的實(shí)際暴露水平。多項(xiàng)研究證實(shí)，口服治療劑量的二甲雙胍在腸道上皮的富集濃度可達(dá)肝臟的10-100倍、血漿的300倍以上，足以在腸道達(dá)到抑制線粒體復(fù)合物I的有效閾值，但在肝臟則遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。與此同時(shí)，臨床影像學(xué)證據(jù)不斷提示，二甲雙胍能顯著增強(qiáng)腸道對(duì)葡萄糖的攝取和糖酵解活性，這一現(xiàn)象背后的分子機(jī)制及其對(duì)整體血糖控制的貢獻(xiàn)，一直是未解之謎。

2026年5月，美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《自然·代謝》雜志發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，首次系統(tǒng)闡明了二甲雙胍通過抑制腸道上皮細(xì)胞線粒體復(fù)合物I發(fā)揮降糖作用的核心機(jī)制，為這一經(jīng)典藥物的作用靶點(diǎn)之爭(zhēng)提供了新的答案。

圖1：研究截圖

從腸道線粒體復(fù)合物I抑制：“一把鑰匙”解開二甲雙胍的多種臨床效應(yīng)

研究團(tuán)隊(duì)首先從人類代謝組學(xué)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了重要線索。通過分析公開數(shù)據(jù)庫中的患者血漿代謝物譜，他們發(fā)現(xiàn)瓜氨酸是二甲雙胍治療后下調(diào)最顯著的代謝物。無論是非糖尿病人群還是肥胖合并2型糖尿病的患者，服用二甲雙胍后循環(huán)瓜氨酸水平均顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)楹铣晒习彼岬年P(guān)鍵酶——鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶——僅存在于肝臟和小腸的線粒體基質(zhì)中，而腸道產(chǎn)生的瓜氨酸是循環(huán)瓜氨酸的主要來源。該酶的功能依賴線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的能量，糖酵解產(chǎn)生的能量無法替代。因此，瓜氨酸水平下降強(qiáng)烈提示二甲雙胍抑制了小腸線粒體功能。

圖2：服用二甲雙胍后的瓜氨酸水平

為驗(yàn)證這一假說，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種精巧的基因工程小鼠模型。他們?cè)谀c道上皮細(xì)胞中特異性表達(dá)了來自釀酒酵母的NADH脫氫酶，這種酶可替代哺乳動(dòng)物線粒體復(fù)合物I的功能，將電子傳遞給泛醌并再生NAD+，但對(duì)雙胍類藥物的抑制作用不敏感。需指出，NDI1雖能替代電子傳遞功能，但無法模擬哺乳動(dòng)物復(fù)合物I的質(zhì)子泵功能和活性氧生成。這一局限性可以部分解釋后續(xù)實(shí)驗(yàn)中腸道NDI1小鼠對(duì)二甲雙胍降糖效應(yīng)僅表現(xiàn)部分抵抗的現(xiàn)象，同時(shí)也與研究者的判斷一致： 二甲雙胍很可能存在其他治療靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在正常小鼠中，二甲雙胍能顯著降低空腸組織中琥珀酸與延胡索酸的比值，提示復(fù)合物II代償性通量增加——這是復(fù)合物I受到抑制的典型代謝特征。然而，在腸道表達(dá)該酶的小鼠中，這一比值變化完全消失，直接證實(shí)了二甲雙胍在體內(nèi)對(duì)腸道上皮線粒體復(fù)合物I的抑制作用。與之形成鮮明對(duì)比的是，肝臟瓜氨酸水平不受二甲雙胍影響，明確了腸道是二甲雙胍誘導(dǎo)瓜氨酸耗竭的唯一來源。

在葡萄糖代謝方面，正電子發(fā)射斷層掃描顯示，二甲雙胍能顯著增加正常小鼠腸道的葡萄糖攝取，但對(duì)腸道表達(dá)NDI1的小鼠無此效應(yīng)。重要的是，二甲雙胍對(duì)肝臟和肌肉的葡萄糖攝取沒有影響，證實(shí)其促葡萄糖攝取作用具有腸道特異性。這種代謝重編程的臨床意義在血糖控制實(shí)驗(yàn)中得到了充分體現(xiàn)。在瘦小鼠和肥胖小鼠模型中，腸道NDI1表達(dá)均顯著削弱了二甲雙胍的降糖效果，并能明顯減弱其對(duì)餐后血糖和胰島素水平的控制。值得注意的是，當(dāng)藥物完全清除后，二甲雙胍對(duì)空腹血糖和糖耐量均無改善作用，表明其降糖效果依賴于反復(fù)的急性給藥作用，而非累積性的慢性生理適應(yīng)。

除血糖控制外，研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍引起的血乳酸升高、乳酰苯丙氨酸和生長分化因子15水平升高，同樣需要腸道復(fù)合物I抑制的參與。這項(xiàng)研究還拓展到了其他化合物：苯乙雙胍的降糖作用同樣因腸道NDI1表達(dá)而減弱；更值得注意的是，小檗堿——一種結(jié)構(gòu)上與雙胍類完全無關(guān)的天然產(chǎn)物——其降糖效果在腸道NDI1小鼠中被完全消除，表明其作用機(jī)制幾乎完全依賴于腸道線粒體復(fù)合物I的抑制，其靶點(diǎn)特異性甚至可能高于二甲雙胍本身。

丙酮酸耐量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步支持了上述機(jī)制。二甲雙胍改善丙酮酸耐量的作用也在腸道NDI1表達(dá)小鼠中顯著減弱，同時(shí)伴隨乳酸生成的減少。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了二甲雙胍直接抑制肝臟糖異生的傳統(tǒng)理論，提出了一種新模型：藥物通過將糖異生底物（丙酮酸）‘引流’至腸道進(jìn)行糖酵解，從而間接減少肝臟的葡萄糖輸出。

小結(jié)

本研究闡明了腸道上皮線粒體復(fù)合物I是二甲雙胍發(fā)揮降糖作用的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)之一，這一機(jī)制統(tǒng)一解釋了藥物增強(qiáng)腸道葡萄糖攝取、促進(jìn)糖酵解、降低餐后血糖、升高血乳酸及乳酰苯丙氨酸和GDF15水平等多種臨床效應(yīng)。研究還揭示了苯乙雙胍和小檗堿共享這一作用機(jī)制，凸顯了腸道選擇性線粒體復(fù)合物I抑制在血糖控制中的治療價(jià)值。這些發(fā)現(xiàn)不僅為二甲雙胍作用機(jī)制提供了新見解，也為開發(fā)腸道局限性的新型降糖藥物指明了方向。尤其重要的是，研究證實(shí)二甲雙胍的降糖效果依賴于反復(fù)的脈沖式給藥，這為在胃腸道耐受前提下、隨餐服用以最大程度抑制餐后高血糖的治療策略提供了新的機(jī)制解釋。此外，血漿瓜氨酸水平有望成為監(jiān)測(cè)腸道靶點(diǎn)作用強(qiáng)度的便捷藥效標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sebo, Z.L., Chakrabarty, R.P., Grant, R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01530-y.

責(zé)任編輯：蕾蕾

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