上海
靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）是近年來藥物研發領域的重要方向， 基于泛素 -蛋白酶體的PROTAC技術 雖 進展 顯著 ，但其主要局限于降解胞內蛋白 ， 且依賴特定的E3連接酶。 相比之下，自噬-溶酶體通路可降解胞內蛋白、蛋白聚集體及受損細胞器等多種底物，具有更廣泛的應用潛力。 然而，利用選擇性自噬通路進行精準靶向蛋白降解 ，在 腫瘤治療和免疫細胞改造方面的探索尚不充分。
近日 ， 南昌大學第二附屬醫院祝新根教授團隊在 Autophagy 上 發表 研究文章 Advancing targeted protein degradation: pLIRTAC's role in glioma and CAR-T cell therapy 。 該研究 團隊開發 了一種基于LC3相互作用區（LC3-interacting region, LIR）和 靶向 短肽的嵌合分子——pLIRTAC（peptide-based LIR-targeting chimera）， 可通過選擇性自噬-溶酶體通路降解細胞內靶蛋白。該團隊驗證 發現 pLIRTAC 在膠質瘤模型中可降解AKT1以抑制腫瘤進展，與CAR-T療法聯用時則通過降解RNF31緩解T細胞耗竭，增強其抗腫瘤效能。
研究團隊首先比較了不同自噬受體來源的LIR基序引導降解的效率，發現OPTN蛋白的LIR基序效果最為顯著，該降解作用依賴于自噬-溶酶體通路及LC3B、 GABARAPL2等關鍵蛋白。基于此，團隊構建了靶向不同致病蛋白的pLIRTAC分子。在膠質瘤細胞中，靶向AKT1的pLIRTAC能有效降低其蛋白水平，并抑制細胞增殖、遷移和侵襲能力。在顱內膠質瘤小鼠模型中，pLIRTAC顯著抑制了腫瘤生長，延長了荷瘤小鼠生存期。此外，可遞送型pLIRTAC體外給藥同樣能實現對AKT1的降解。
針對CAR-T治療中T細胞耗竭的挑戰，團隊設計了靶向RNF31的pLIRTAC，并與CAR序列共表達，構建了CAR-LT細胞。與常規CAR-T細胞相比，CAR-LT細胞中RNF31蛋白水平顯著降低，IFN -γ 和IL2等細胞因子釋放增加，TNF信號通路及TRAF1、CCL5等基因表達上調。體外和體內實驗均表明，CAR-LT細胞對腫瘤的殺傷效果優于常規CAR-T細胞，荷瘤小鼠生存期進一步延長。
本研究表明，基于選擇性自噬-溶酶體通路的pLIRTAC策略能夠實現對腫瘤驅動蛋白的精準降解，并與CAR-T細胞療法協同，通過緩解T細胞耗竭增強抗腫瘤免疫應答。該發現為拓展TPD技術在腫瘤免疫治療中的應用提供了新方向。pLIRTAC具有易于工程化改造、生物相容性好、可與CAR-T療法無縫整合等優勢，是現有TPD工具庫的重要補充。
南昌大學第二附屬醫院及基礎醫學院 博士后 雷錕堅 為該論文第一作者。 南昌大學第二附屬醫院祝新根教授及黃凱 副 教授 為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2668653
制版人：十一
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