上海
題圖 | Unsplash
撰文 | 宋文法
隨著年歲增長，肌肉質量和力量會出現進行性下降，即肌少癥，這直接威脅老年人的行動能力和生活質量。肌肉干細胞（MuSC）是肌肉修復的核心，但衰老會使其數量減少、激活與增殖能力顯著下降。然而，肌肉干細胞從靜息狀態到激活狀態需要劇烈的代謝重編程，目前，尚不清楚支持快速細胞代謝重編程的代謝通路。
谷氨酰胺，是一種多功能代謝底物，可參與氨基酸合成、核苷酸合成、能量產生等。在骨骼干細胞中，谷氨酰胺代謝已被證實對細胞增殖和組織形成至關重要。
此外，在一些快速分化的細胞中，還存在一條非典型的谷氨酰胺代謝通路：還原性羧化通路，即谷氨酰胺通過逆向還原性三羧酸（TCA）循環生成檸檬酸，用于脂肪酸從頭合成，為細胞提供脂質原料。然而，不清楚這一通路是否存在于肌肉干細胞中。
2026年5月14日，美國杜克大學研究團隊在"Nature Aging"期刊上發表了一篇題為" Glutamine-driven reductive TCA cycle metabolism supports aged muscle stem cell function via de novo lipogenesis "的研究論文。
研究顯示，谷氨酰胺代謝是激活肌肉干細胞的核心，谷氨酰胺酶（GLS）將谷氨酰胺轉化為多種代謝產物，尤其是通過逆向TCA循環生成檸檬酸，用于脂肪酸從頭合成，為肌肉干細胞快速增殖提供必需的脂質原料。
然而，衰老會導致GLS酶水平顯著下降，導致谷氨酰胺代謝顯著受損，使逆向TCA循環生成的檸檬酸水平下降80%，無法滿足肌肉干細胞增殖和再生能力。
重要的是，恢復GLS酶水平，或體內直接補充油酸+棕櫚酸，可顯著逆轉肌肉干細胞衰老，恢復肌肉再生、行走、運動功能。
在這項最新研究中，研究團隊首先發現，肌肉干細胞激活高度依賴谷氨酰胺代謝，抑制谷氨酰胺酶（GLS）會直接抑制肌肉干細胞增殖、再生能力。GLS會將谷氨酰胺轉化為多種代謝底物，尤其是通過逆向TCA循環生成檸檬酸，用于脂肪酸從頭合成，為細胞增殖提供脂質原料。
進一步分析發現，衰老會顯著抑制谷氨酰胺代謝通路，與年輕小鼠（6月齡）相比，老年小鼠（24月齡）肌肉干細胞中GLS水平顯著降低約51%，導致谷氨酰胺代謝受阻，從而導致TCA循環生成的檸檬酸水平下降約80%，進而無法為細胞增殖提供脂質原料，讓肌肉干細胞增殖和再生能力大打折扣。
這意味著，衰老會導致脂肪酸從頭合成這條「生產線」停工，無法為肌肉干細胞增殖提供細胞膜合成的必須脂肪酸，使肌肉干細胞無法激活。
圖源：論文截圖
值得一提的是，研究團隊還發現，在衰老肌肉干細胞中過表達GLS基因，或體內直接補充油酸+棕櫚酸，可將肌肉干細胞氧化代謝和增殖能力逆轉至年輕水平，并恢復肌肉再生、行走、運動功能。
此外，在老年小鼠肌肉損傷模型中，移植脂肪酸預處理后的肌肉干細胞，可顯著改善小鼠的行走、跑步等運動功能，恢復至接近健康水平，實現了功能性再生。
綜上，這項研究揭示了非典型谷氨酰胺代謝途徑在衰老肌肉干細胞中的關鍵作用，更提出了直接補充代謝物的干預策略，通過補充油酸+棕櫚酸，可逆轉肌肉干細胞衰老，為肌肉萎縮、肌少癥等提供了營養干預策略。
參考文獻：
https://doi.org/10.1038/s43587-026-01120-3
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