HCC生物標志物的發現進展及其在個體化治療中的應用

肝細胞癌（HCC）是全球第六大常見癌癥和第四大癌癥相關死亡原因，在亞洲和非洲負擔尤重。盡管有手術、局部治療和全身治療等手段，但晚期診斷和疾病異質性限制了療效，患者應答差異也增加了管理難度。生物標志物在癌癥診斷、預后和治療中作用關鍵，可靠的標志物有助于早期檢測、疾病監測和個體化治療，但現有生物標志物如甲胎蛋白（AFP）存在局限。基因組學、蛋白組學和代謝組學等高通量技術加速了生物標志物的發現，其中，代謝組學提供了一種監測與HCC進展相關的代謝變化的非侵入性方法。一項發表于《Cytokine & Growth Factor Reviews》的綜述系統梳理了HCC生物標志物的最新發現進展，重點介紹了二代測序（NGS）、蛋白組學和液體活檢等技術，探討了這些技術對個體化治療的推動作用，總結了現有文獻中的共識與爭議，并指出了未來的研究方向1。

當前HCC的治療現狀

HCC的治療方法包括手術、局部治療和全身治療等，其中，手術切除和肝移植適用于早期患者，但移植受限于供體來源和嚴格標準。局部治療如射頻消融（RFA）和經動脈化療栓塞（TACE）適用于中期或不適合手術者，其中TACE雖能減少全身毒性，但并非根治性手段且不良反應顯著。全身治療主要針對晚期患者，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）類藥物可帶來生存獲益，但伴有高血壓等副作用；免疫檢查點抑制劑（ICIs）對部分患者有效，但可能引發免疫相關不良事件。總體而言，HCC治療面臨患者反應異質性和耐藥性等挑戰，且遺傳、表觀遺傳及環境因素加劇了結果差異。將可靠生物標志物整合入臨床實踐，有助于實現精確分層、預測療效和指導個體化治療，這對改善HCC管理至關重要。

HCC中的生物標志物：類型與功能

生物標志物在HCC的診斷、預后和治療決策中均發揮了關鍵作用。AFP是最常用的診斷標志物，但其敏感性和特異性有限，尤其在早期患者中。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）在HCC中特異性高表達，有助于區分癌與非癌病變，特別適用于AFP水平正常的患者。脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）水平升高提示腫瘤侵襲性和不良預后，對AFP水平正常患者的診斷尤為有價值。預后標志物如AFP、DCP、GPC3及TERT、CTNNB1、TP53突變，可預測疾病進展和復發。預測標志物如PD-L1表達可指導ICIs的使用，Wnt/β-catenin和VEGF通路改變則提示靶向治療反應或耐藥?？傊?，這些生物標志物的整合有助于實現早期檢測、精確診斷和個體化治療，正在改變HCC的管理格局，持續驗證對改善患者預后至關重要。

表1 HCC中的關鍵生物標志物及其作用

（來源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官網：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

圖1 基于生物標志物的診斷流程

（來源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官網：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

HCC生物標志物發現的進展

近年來，基因組、蛋白組和免疫學方法的進展顯著推動了HCC生物標志物的發現。NGS可綜合分析遺傳改變，識別出TERT、CTNNB1、TP53等與預后和耐藥相關的突變，指導靶向治療。蛋白組學通過質譜分析蛋白質表達及翻譯后修飾，揭示PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin等失調通路，提供潛在治療靶點。液體活檢作為重要工具，通過檢測循環腫瘤細胞（CTCs）、游離DNA（cfDNA）循環腫瘤DNA（ctDNA），實現疾病監測、耐藥突變追蹤和微小殘留病檢測。免疫學生物標志物方面，PD-L1表達水平和腫瘤浸潤淋巴細胞水平可預測免疫檢查點抑制劑療效及患者預后，高表達者通常對靶向PD-1/PD-L1通路的ICIs等藥物反應更佳。這些創新技術深化了對HCC分子機制的理解，為個體化治療策略鋪平了道路。持續研究并將這些生物標志物整合至臨床實踐，對改善患者預后至關重要。

圖2 HCC生物標志物的發現方法及液體活檢的應用

（來源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官網：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

臨床應用與意義

HCC生物標志物的發現進展不僅具有學術價值，更具有重要的臨床應用意義，或可徹底改變患者的診療模式。這些生物標志物對于制定個體化治療策略以及改善整體預后和患者結果至關重要。

• 個體化治療策略

基于個體生物標志物譜定制治療可確保患者接受最有效的治療，同時最大限度地減少不必要的副作用。諸如AFP、GPC3、DCP、PD-L1、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）以及CTNNB1等特定基因突變等生物標志物，可提供關于腫瘤分子特征的關鍵信息。這些信息有助于指導選擇合適的治療方案，范圍涵蓋TKIs等靶向治療、ICIs等免疫治療以及聯合療法。

• 早期檢測與治療評估

生物標志物在HCC早期檢測和療效監測中作用關鍵。液體活檢通過檢測CTCs和ctDNA實現非侵入性診斷與分子追蹤。PD-L1高表達者適合ICIs治療，NGS識別特定突變者可受益于TKIs，DCP等高危標志物提示需加強監測。多組學方法有助于精準分層與治療定制?？傊?，生物標志物通過支持個體化治療和持續監測改善預后，持續研究并整合至臨床對優化HCC治療至關重要。

圖3 HCC個體化治療策略與生物標志物監測

（來源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官網：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

挑戰與未來方向

HCC生物標志物的發現和應用對于推進個體化醫療和改善患者結果具有前景。然而，在驗證這些生物標志物、將其整合到臨床實踐中以及利用新興技術獲得進一步突破方面仍然存在重大挑戰。

• 驗證與標準化

確保生物標志物的可靠性與可重復性是一大挑戰，需經過嚴格驗證，以確認其敏感性、特異性和有效性，這通常需要依賴大規模、多中心研究。同時，必須制定標準化的檢測與解讀方案，以減少不同實驗室間的結果差異。例如，AFP、GPC3和DCP等標志物的應用常因檢測技術和臨界值的不同而受限。因此，制定普遍認可的標準與指南，對生物標志物成功進入常規臨床實踐至關重要。

• 臨床整合的障礙

盡管將生物標志物整合到臨床實踐中有潛在益處，但仍面臨諸多障礙。其中最主要的是先進檢測技術和設備的高昂成本，這可能限制其在資源有限環境中的可及性。此外，醫療從業者習慣傳統診療方法，存在變革阻力，因此需加強對臨床醫生普及生物標志物驅動方法的優勢。同時，將生物標志物檢測整合到現有工作流程中，需要臨床醫生、實驗室人員和政策制定者等多方協調，以確保順暢實施并符合報銷政策要求。

• 未來方向

生物信息學和機器學習的進步為生物標志物發現和應用帶來了新的機遇。這些技術可以分析大型數據集，以識別通過傳統方法可能不明顯的模式和相關性。例如，機器學習算法可以整合基因組、蛋白組和臨床數據，以更準確地預測患者結果和治療反應。此外，生物信息學工具可以通過分析復雜的生物數據和生成用于實驗驗證的假設來幫助識別新型生物標志物。

• 組合生物標志物策略

另一個有前景的研究領域是組合生物標志物策略的開發。通過組合多種生物標志物，可以提高診斷準確性和預測能力。例如，整合遺傳、蛋白組和代謝組數據可以提供對肝細胞癌生物學的更全面理解，并幫助識別可能從特定治療中受益的患者。這種多組學方法還可以揭示新的治療靶點，并為聯合療法的開發提供信息。

• 新興技術

新興技術如單細胞測序和空間轉錄組學，有助于揭示腫瘤異質性與微環境，推動新型生物標志物和治療靶點的發現。盡管HCC生物標志物研究取得進展，但仍需解決驗證、標準化及臨床整合等挑戰。利用新興技術、加強跨學科合作，是推進個體化醫療和改善患者預后的關鍵。

圖4 生物標志物驗證面臨的挑戰及HCC研究的未來方向

（來源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官網：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

結論

HCC生物標志物（如AFP、GPC3、DCP等）的發現顯著提升了個體化治療效果。此外，基因組學、蛋白組學、液體活檢及免疫標志物的應用加深了對肝癌的理解，為靶向治療和改善患者預后奠定了基礎。結合多組學、單細胞測序和機器學習等新技術，有望進一步優化治療策略。未來需持續開展大規模驗證研究，克服臨床整合障礙，通過多方合作推進精準醫療，最終實現早期檢測、精確診斷與改善患者預后結局的目標。

參考文獻

1. Yu B, Ma W. Biomarker discovery in hepatocellular carcinoma (HCC) for personalized treatment and enhanced prognosis. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.

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審批編號：CN-184268

有效期至：2027-05-18

撰寫：Rosewei

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