復方-1區(qū)TOP | 參附湯通過調(diào)節(jié)P53-MDM2復合物和STAT1-BATF2軸減輕放射性心臟病

【寫在前面】：本期推薦的是由北華大學藥學院合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示參附湯通過調(diào)節(jié)P53-MDM2復合物和STAT1-BATF2軸減輕放射性心臟病。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

背景：放射性心臟病（RIHD）是胸部放療的常見并發(fā)癥。目前，尚無廣泛可用的藥物用于RIHD治療。參附湯（SFD）歷史悠久，已被廣泛熟知并使用。近期研究表明，SFD能夠增強心臟功能。然而，SFD中的關鍵生物活性化合物及其在RIHD中的潛在機制仍不清楚。

目的：本研究旨在探討SFD緩解RIHD的潛在機制。

方法：使用鈷-60射線在C57BL/6小鼠中建立放射性心臟損傷模型。實驗動物每日給予SFD，持續(xù)30天。對心臟組織進行RNA測序以研究SFD抗心臟損傷作用的機制，并通過分子對接、藥物親和反應靶點穩(wěn)定性（DARTS）、細胞熱位移分析（CETSA）和表面等離子體共振（SPR）驗證了SFD的有效單體成分山奈酚（KAE）的潛在結合蛋白。

結果：SFD顯著改善了RIHD小鼠的心功能和生化參數(shù)，增加了白細胞（WBC）和骨髓有核細胞計數(shù)（BMNC），同時減少了微核形成和乳酸脫氫酶（LDH）水平。它還減輕了心臟肥大和纖維化。RNA測序揭示這種心臟保護作用與P53/MDM2-STAT1-BATF2信號通路相關。網(wǎng)絡藥理學確定KAE為關鍵活性化合物，分子對接證實其能與P53穩(wěn)定結合。體外實驗中，KAE抑制了新生大鼠心室肌細胞（NRVMs）中輻射誘導的肥大（ANP/BNP）、炎癥（IL-6/TNF-α）和凋亡（TUNEL/Caspase-3）。流式細胞術顯示KAE誘導受輻射NRVMs發(fā)生G2/M期阻滯。此外，心肌細胞中P53的缺失消除了KAE的抗炎作用。同時SPR技術證實了KAE與STAT1的結合。

結論：本研究表明，SFD通過影響P53/MDM2-STAT1-BATF2信號軸減輕放射性心臟損傷。從機制上講，SFD及其活性成分山奈酚被發(fā)現(xiàn)至少部分通過干擾P53-MDM2相互作用和STAT1驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄活性，來調(diào)節(jié)P53介導的凋亡和細胞周期反應。這些發(fā)現(xiàn)提示，靶向這一信號軸可能代表一種有前景的RIHD治療策略。

【前言】

放射治療（RT）在治療多種惡性腫瘤方面顯示出明確的生存獲益。然而，癌癥幸存者可能會出現(xiàn)與輻射相關的廣泛心臟毒性并發(fā)癥。放射性心臟病（RIHD）是胸部放療（如乳腺癌和淋巴瘤）后公認的晚期后遺癥，可累及任何心臟結構。RIHD可表現(xiàn)為急性或慢性疾病，包括冠狀動脈粥樣硬化、瓣膜病、縮窄性心包炎、限制性心肌病、心律失常、頸動脈疾病及其他血管疾病。迄今為止，在緩解RIHD的細胞和分子機制方面已取得重大進展。RT誘導大分子（如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)）的氧化損傷，導致各種心臟細胞類型中出現(xiàn)DNA損傷、端粒侵蝕、線粒體功能障礙、表觀遺傳調(diào)控、翻譯后蛋白質(zhì)修飾和代謝改變。盡管對RIHD治療方法進行了廣泛研究，但至今尚未確定特別有效的藥理學干預措施。這一未滿足的臨床需求凸顯了開發(fā)用于預防和管理RIHD的新型治療策略的必要性。

輻射誘導的心臟纖維化的啟動主要由輻射后早期促炎微環(huán)境驅(qū)動。這種炎癥級聯(lián)反應在輻射后約6小時內(nèi)通過血管損傷和內(nèi)皮功能障礙啟動，隨后中性粒細胞粘附至內(nèi)皮并浸潤心臟組織。細胞因子（TNF-α，IL-1）和生長因子（TGF-β）的激增將大量中性粒細胞和淋巴細胞募集到受輻射的心臟。值得注意的是，單核細胞分化為M2極化的巨噬細胞，分泌TGF-β，進而激活常駐成纖維細胞和骨髓來源的祖細胞，分化為肌成纖維細胞——這是RIHD相關纖維形成的一個標志性過程。過度的細胞外基質(zhì)沉積損害心肌細胞的機械電耦合，導致與心律失常和死亡率相關的收縮功能障礙。此外，慢性炎癥和纖維化導致的缺氧和營養(yǎng)缺乏加劇了不良的心臟重塑，降低了心室順應性和射血分數(shù)，最終發(fā)展為心力衰竭。另一個機制涉及心臟組織中持續(xù)的輻射誘導的DNA損傷，這會上調(diào)促凋亡的BAX同時下調(diào)心肌細胞中抗凋亡的Bcl-2，促進凋亡及隨后RIHD中的纖維化進展。這些發(fā)現(xiàn)表明，同時靶向炎癥、纖維化和凋亡可能代表一種有前景的RIHD管理策略。

參附湯（SFD）是一種傳統(tǒng)中藥復方，最早記載于1465年，主要由人參和附子組成。體外和體內(nèi)研究表明，人參通過多種機制發(fā)揮潛在的心血管益處，包括抗氧化作用、改善心血管功能、調(diào)節(jié)血管運動活性、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及調(diào)節(jié)細胞內(nèi)離子通道。附子的研究顯示其能增強左心室收縮和舒張功能，這歸因于其生物活性成分。廣泛研究表明，SFD在治療心血管疾病方面顯示出顯著的療效。研究表明，使用一些藥物（包括他汀類藥物、ACE抑制劑和抗氧化劑）可以預防RIHD。然而，這些藥物可能不是治療RIHD最精確的方法。盡管迄今為止尚無天然化合物藥物被特別批準用于治療RIHD，但SFD已在心血管系統(tǒng)中顯示出顯著的治療效果。鑒于其強大的生物活性，SFD在理論上可能對RIHD治療具有潛在的臨床價值。鑒于這些有前景的特性，本研究進一步探討了SFD在心臟損傷中的生物學功能及潛在機制。

本研究利用RNA測序、分子對接、DARTS和CETSA技術，揭示參附湯（SFD）及其活性成分山奈酚（KAE）通過調(diào)節(jié)P53/MDM2-STAT1-BATF2信號軸并抑制炎癥和凋亡，從而減輕放射性心臟損傷。機制上，KAE與P53和STAT1結合，破壞P53-MDM2相互作用，并誘導G2/M期阻滯。因此，這些發(fā)現(xiàn)為放射性心臟病的治療提供了新的藥理學靶點。

【結果部分

1.SFD中化學成分的分析與篩選。

2.SFD可改善 RIHD 和心臟功能障礙。

3.SFD顯著減輕輻射引起的小鼠心臟肥大和纖維化。

4.GSFD的心臟保護作用與抑制P53和STAT1有關。

5.SFD減輕輻射引起的心臟炎癥和細胞凋亡。

6.SFD活性成分目標與疾病目標的交叉分析。

7.KAE減輕輻射引起的心肌細胞肥大和纖維化。

8.KAE通過調(diào)節(jié)P53信號通路保護心肌細胞凋亡。

9.KAE通過干擾P53和MDM2之間的相互作用來防止γ輻射引起的細胞周期停滯。

10.STAT1作為轉(zhuǎn)錄因子促進促炎基因BATF2的表達。

【結論與討論】

綜上，研究結果表明，SFD及其活性成分KAE通過多靶點調(diào)節(jié)P53/MDM2-STAT1-BATF2信號軸有效減輕RIHD。這種調(diào)節(jié)機制協(xié)調(diào)關鍵病理過程，包括纖維化、炎癥、凋亡、DNA損傷反應和細胞周期調(diào)節(jié)。這些結果將SFD和KAE定位為RIHD聯(lián)合治療的有前景的候選藥物，可能通過開發(fā)靶向P53/MDM2相互作用的小分子抑制劑來實現(xiàn)。對這些化合物的進一步研究可能為放射性相關心臟毒性的臨床管理產(chǎn)生新的治療策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權，侵刪！

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