Immunity｜營養壓力下，CD8? T細胞維持抗腫瘤功能的機制

撰文|阿童木

在多細胞生物中，細胞不僅需要營養物質來維持生長、增殖和存活，還必須執行由其譜系身份決定的特定功能。例如，免疫細胞需要在獲得能量和合成原料的同時，產生細胞因子、殺傷靶細胞或維持長期存續。問題在于，細胞穩態和功能執行往往依賴同一套營養儲備。有限的葡萄糖、氨基酸和脂質既要支持基礎代謝，也要被分配至蛋白質合成、膜脂合成、核苷酸生成和抗氧化反應等不同生化途徑【1】。因此，細胞必須持續整合生長因子、功能激活狀態和外界營養可用性等信息，決定營養物質如何被攝取、消耗和分配。

這種協調主要依賴營養敏感型信號通路。mTOR通路能夠感知氨基酸、能量和生長信號，促進蛋白質翻譯和合成代謝；整合應激反應（ISR）則在氨基酸不足、線粒體壓力或蛋白質穩態受擾時被激活，抑制總體翻譯并重塑基因表達【2,3】。二者共同幫助細胞在“生長”和“節約資源”之間切換。然而，這些通路并非只調控一般性的代謝狀態，它們還可能直接影響細胞的譜系功能。換言之，當營養環境發生改變時，細胞如何在維持生存的同時保留自身功能身份，仍是一個關鍵問題。

這一問題在CD8? T細胞中尤為突出。CD8? T細胞需要遷移至感染、炎癥或腫瘤等外周組織，并執行細胞毒性殺傷和細胞因子分泌等效應功能。但這些組織微環境常與血液不同，可能存在營養不足、氧張力改變、代謝廢物積累或免疫抑制性代謝物升高。營養匱乏和代謝失衡可削弱T細胞功能，甚至導致耗竭或死亡【4】。盡管代謝狀態能夠影響T細胞命運已逐漸成為共識，但營養應激究竟如何重塑T細胞轉錄程序、這種變化在時間上如何展開、哪些反應有助于維持功能可塑性，仍缺乏系統理解。

近日，賓夕法尼亞大學Will Bailis實驗室等在Immunity雜志發表了題為Metabolic and transcriptional plasticity supports CD8+ T cell resilience and anti-tumor immunity under nutrient stress的研究文章。該研究發現，CD8? T細胞在營養壓力下并非簡單進入功能衰竭狀態，而是能夠通過翻譯重編程、整合應激反應以及ATF4–CEBPG介導的代謝重編程，建立一種適應性生物合成模式，從而維持功能可塑性并支持抗腫瘤免疫。

作者首先將活化的CD8? T細胞暴露于MC38結直腸癌細胞條件培養基，以模擬腫瘤相關營養環境。處理6小時后，細胞出現胞內氨基酸耗竭和CD8? T細胞功能下降，但24小時后氨基酸水平和細胞功能均得到恢復，同時氨基酸轉運體CD98表達上調。進一步使用單一營養素缺乏培養基的實驗表明，不同營養應激導致的結果具有特異性：谷氨酰胺缺乏后細胞功能可完全恢復，支鏈氨基酸缺乏時細胞存活但功能無法恢復，葡萄糖缺乏則同時損害細胞功能和存活，而精氨酸或甲硫氨酸缺乏的影響較小。值得注意的是，CD98在所有營養應激條件下均快速上調，提示這是一種普遍的適應性應答。

接下來，作者在五種營養應激條件下處理細胞3小時，并分析轉錄組、翻譯組和蛋白質組變化。結果顯示，營養應激迅速降低多聚核糖體/單核糖體比率，提示整體翻譯活性下降。相比之下，轉錄組和翻譯組已經發生顯著重塑，而蛋白質組變化相對有限。營養壓力下，CD8? T細胞選擇性降低核糖體、線粒體和生長相關轉錄本的翻譯優先級，同時保留T細胞功能相關mRNA的翻譯，并上調氨基酸轉運、氨基酸合成和tRNA加載（charging）相關基因。換言之，T細胞在急性壓力下會壓低“生長型程序”，將有限資源轉向“適應型程序”。

在信號層面，營養應激同時降低mTORC1活性并激活ISR。藥理學實驗顯示，mTOR抑制劑Torin1和翻譯抑制劑4EGi-1均可降低多聚核糖體豐度，抑制核糖體和線粒體相關轉錄本的翻譯，并降低線粒體耗氧率。這些處理會導致細胞因子產生受損，且功能難以恢復，但同時會廣泛提高胞內氨基酸水平，說明降低翻譯需求本身可以減少氨基酸消耗。相比之下，ISR激活處理對翻譯和線粒體功能的抑制較輕，卻能誘導氨基酸轉運和合成相關基因表達，并促進CD98上調。ISR激動劑在急性期對T細胞功能影響不大，但長期處理可增強細胞因子產生。這說明，在營養壓力下，mTOR抑制和翻譯下調主要幫助細胞降低生物合成需求，而ISR激活則負責啟動適應性代謝程序。二者并不是簡單對立，而是在“減少消耗”和“增強補償”之間形成分工。

隨后，作者驗證ISR在CD8? T細胞功能可塑性中的必要性。體外實驗顯示，使用GCN2抑制劑阻斷ISR后，部分氨基酸缺乏條件下的ATF4誘導、CD98表達、細胞存活和功能均受到損害。體內實驗進一步顯示，GCN2或HRI缺陷的CD8? T細胞在腫瘤中的浸潤減少，細胞因子產生下降，并呈現加速耗竭分化。這說明，CD8? T細胞需要通過多個ISR感知模塊來應對腫瘤微環境中的復雜壓力。

在ISR下游，作者重點關注ATF4和CEBPG。實驗顯示，ATF4或CEBPG缺失在正常培養條件下對CD8? T細胞功能影響有限，但在應激條件下會明顯削弱細胞因子產生和CD98表達。更重要的是，當應激解除后，對照T細胞能夠恢復功能，而ATF4或CEBPG缺失細胞仍無法恢復正常功能。體內抗腫瘤實驗進一步證實，ATF4或CEBPG缺陷的P14 CD8? T細胞無法有效抑制gp33-MC38腫瘤生長，并表現出細胞因子產生能力下降。因此，完整的ISR信號通路（從上游激酶到下游轉錄因子）是CD8? T細胞在不利環境中維持功能可塑性和發揮抗腫瘤免疫所必需的。

最后，作者解析ATF4和CEBPG如何支持代謝適應。RNA測序顯示，長期ISR激活并不只誘導適應性代謝基因，也會誘導一批功能障礙相關基因，包括抗增殖、促凋亡和抑制性受體相關基因。ATF4和CEBPG主要調控其中一個離散的適應性基因模塊。缺失這兩個轉錄因子后，適應性基因表達下降，同時功能障礙相關程序被進一步放大。代謝實驗顯示，在應激條件下，ATF4和CEBPG促進葡萄糖碳流進入丙氨酸、絲氨酸和甘氨酸等氨基酸合成途徑，同時維持谷氨酰胺和葡萄糖進入TCA循環的補料代謝（anaplerosis）。缺失ATF4和CEBPG后，細胞無法維持氨基酸水平和中心碳代謝，最終導致代謝崩潰和功能障礙放大。

基于這些結果，作者提出“生物合成可塑性”（biosynthetic plasticity）這一概念。與單純更換燃料來源不同，生物合成可塑性強調細胞在不利環境中重新安排有限營養資源的用途。CD8? T細胞在營養壓力下并不只是尋找替代能量底物，而是通過降低生長相關翻譯、節省氨基酸消耗、增強氨基酸攝取和合成、維持中心碳代謝，在總體能量能力下降的情況下繼續支持效應功能。

綜上所述，本研究揭示了營養壓力下，T細胞通過下調mTOR、翻譯重編程和ISR激活，在降低代謝需求的同時啟動補償性營養處理程序；ATF4和CEBPG則進一步將這種應激反應轉化為適應性代謝重編程，幫助細胞維持氨基酸穩態、中心碳代謝和抗腫瘤功能。對于CAR-T或TCR-T等細胞治療而言，如何提高T細胞的代謝可塑性，可能是改善實體瘤治療效果的重要方向。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.004

制版人： 十一

參考文獻

1. W. Palm, C.B. Thompson. Nutrient acquisition strategies of mammalian cells.Nature, 546 (2017), pp. 234-242.

2. M. Costa-Mattioli, P. Walter. The integrated stress response: From mechanism to disease.Science, 368 (2020), Article eaat5314.

3. A. González, M.N. Hall. Nutrient sensing and TOR signaling in yeast and mammals.EMBO J., 36 (2017), pp. 397-408.

4. F. Franco, A. Jaccard, P. Romero, Y.-R. Yu, P.-C. Ho. Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion.Nat. Metab., 2 (2020), pp. 1001-1012

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