Nat?Commun｜李向濤團(tuán)隊(duì)提出?BRIDGE 新方法，連接 RNA 序列-結(jié)構(gòu)基序與遺傳變異效應(yīng)，以解析動(dòng)態(tài) RNA-蛋白互作調(diào)控機(jī)制

RNA 結(jié)合蛋白（RBPs）廣泛參與 RNA 剪接、穩(wěn)定性、定位、翻譯和降解等轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過(guò)程，是影響基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞命運(yùn)決定和疾病發(fā)生發(fā)展的重要分子樞紐。然而，RBP-RNA 相互作用具有顯著的動(dòng)態(tài)性和上下文依賴性：同一 RBP 在不同細(xì)胞類(lèi)型中可能識(shí)別不同 RNA 區(qū)域，其結(jié)合偏好不僅取決于線性序列基序，還受到 RNA 二級(jí)結(jié)構(gòu)、局部生化性質(zhì)和細(xì)胞環(huán)境的共同影響；同時(shí)，大量疾病相關(guān)非編碼變異可能通過(guò)擾動(dòng) RBP 結(jié)合位點(diǎn)或 RNA 結(jié)構(gòu)影響轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。因此，如何統(tǒng)一解析 RNA 序列-結(jié)構(gòu)基序、細(xì)胞類(lèi)型特異性結(jié)合變化以及遺傳變異的調(diào)控效應(yīng)，仍是 RBP 調(diào)控研究中的重要挑戰(zhàn)。

近日，吉林大學(xué)李向濤團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表研究論文Bridging sequence-structure motifs and genetic variants for genome-wide dynamic RNA-protein interaction profiling，提出了面向RNA-蛋白互作解析的新方法 BRIDGE。該方法為全基因組范圍內(nèi)解析動(dòng)態(tài)RBP-RNA 相互作用及其疾病相關(guān)調(diào)控機(jī)制提供了新的計(jì)算工具。

與傳統(tǒng)方法停留在“預(yù)測(cè)某個(gè)細(xì)胞條件下哪里會(huì)結(jié)合”不同，BRIDGE 關(guān)注的是從遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)走向機(jī)制解釋的關(guān)鍵一步：在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的最早層面，RBPs 如何在不同細(xì)胞環(huán)境中讀取 RNA 的序列-結(jié)構(gòu)語(yǔ)法，而非編碼變異又如何擾動(dòng)這種語(yǔ)法并形成潛在的致病“分子故障點(diǎn)”。基于此，BRIDGE 提出一個(gè)端到端統(tǒng)一框架：在正常與變異擾動(dòng)兩種條件下，直接進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組尺度的動(dòng)態(tài) RNA-蛋白互作刻畫(huà)與機(jī)制追溯。

在方法上，BRIDGE首先通過(guò)跨模態(tài)編碼器把核苷酸序列、icSHAPE 結(jié)構(gòu)反應(yīng)性、基序先驗(yàn)與多類(lèi)生化描述符融合進(jìn)同一潛在空間，并采用 Kolmogorov–Arnold 啟發(fā)的多尺度架構(gòu)，將融合表示分解為緊湊的低秩成分并用擴(kuò)張自適應(yīng)卷積迭代細(xì)化，使局部基序線索與全轉(zhuǎn)錄本上下文形成層級(jí)耦合。于是，模型不僅能給出結(jié)合預(yù)測(cè)，還能把“哪些序列-結(jié)構(gòu)決定因素被變異擾動(dòng)”直接連接到潛在功能后果，實(shí)現(xiàn)識(shí)別語(yǔ)法-定位擾動(dòng)-解釋機(jī)制的一體化輸出。

為了系統(tǒng)評(píng)估 BRIDGE 的性能，研究團(tuán)隊(duì)整合了來(lái)自 ENCODE 和 POSTAR 的 261 個(gè) RBP 數(shù)據(jù)集，并在多個(gè)細(xì)胞系中與 HDRNet，PrismNet等多種主流方法進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，BRIDGE 在大多數(shù) RBP 結(jié)合預(yù)測(cè)任務(wù)中取得了更優(yōu)表現(xiàn)。更重要的是，考慮到 RBP 結(jié)合高度細(xì)胞類(lèi)型特異、不同細(xì)胞系間共享結(jié)合位點(diǎn)比例很低，BRIDGE 進(jìn)一步展示了無(wú)需重新訓(xùn)練的跨細(xì)胞類(lèi)型動(dòng)態(tài)遷移能力：可將源細(xì)胞系學(xué)到的序列-結(jié)構(gòu)識(shí)別規(guī)律遷移到新環(huán)境，在 139 個(gè)動(dòng)態(tài)任務(wù)中BRIDGE 的表現(xiàn)總體占優(yōu)，提示其捕捉到一種“保守但可適應(yīng)”的 RNA 序列-結(jié)構(gòu)識(shí)別語(yǔ)法，從而為解釋不同細(xì)胞環(huán)境下的結(jié)合變化提供機(jī)制線索。

BRIDGE 的價(jià)值不僅在于提升預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率，更在于提供可解釋的機(jī)制：研究團(tuán)隊(duì)基于注意力歸因在全轉(zhuǎn)錄組范圍識(shí)別出 3,571 個(gè)序列-結(jié)構(gòu)基序，并發(fā)現(xiàn)約 40% 的 RBPs 偏好富集于 AG/GU 富集的剪接鄰近基序附近，這一現(xiàn)象不僅出現(xiàn)在經(jīng)典剪接因子中，也包括 TIA1、DDX6 等常被認(rèn)為與 mRNA 穩(wěn)定性或 3′端加工相關(guān)的調(diào)控因子，提示大量“非典型”RBPs 可能同樣參與剪接鄰域的調(diào)控協(xié)同，從而拓展了對(duì)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)耦合機(jī)制的理解。

更進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)將 BRIDGE 用于非編碼變異的功能解釋，發(fā)現(xiàn)位于進(jìn)化保守區(qū)域的變異更可能顯著擾動(dòng) RBP 結(jié)合，且剪接相關(guān)區(qū)域的變異影響尤為突出。在此基礎(chǔ)上，研究者對(duì) 1050 萬(wàn)個(gè) GWAS 變異開(kāi)展無(wú)偏的體外計(jì)算擾動(dòng)分析，并將結(jié)果用于 ALS 風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)解析。結(jié)果顯示，BRIDGE 捕捉到的 RBP 介導(dǎo)調(diào)控?cái)_動(dòng)與傳統(tǒng) eQTL 注釋相關(guān)性較低，提示其能夠提供常規(guī)表達(dá)數(shù)量性狀分析難以覆蓋的補(bǔ)充信息。

圖1 BRIDGE技術(shù)路線圖

這項(xiàng)工作表明，RBP-RNA 相互作用分析不應(yīng)只是簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)某個(gè)蛋白是否結(jié)合某段 RNA，更關(guān)鍵的是理解這種結(jié)合由哪些序列-結(jié)構(gòu)規(guī)則決定、如何隨細(xì)胞環(huán)境變化，以及遺傳變異如何擾動(dòng)這些調(diào)控規(guī)則。BRIDGE 通過(guò)連接 RNA 序列-結(jié)構(gòu)基序與遺傳變異效應(yīng)，不僅提升了 RBP 結(jié)合預(yù)測(cè)和跨細(xì)胞類(lèi)型泛化能力，也增強(qiáng)了對(duì)動(dòng)態(tài) RNA 調(diào)控機(jī)制和疾病相關(guān)非編碼變異的解釋能力。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73086-0

制版人：十一

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