上海
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一種進行性神經退行性疾病，其復雜的發病機制一直是醫學研究的重點。幾十年來，PD究竟起源于大腦，還是由身體其他部位蔓延至中樞，是PD研究領域的重要爭議之一，即所謂的“Brain first vs Body first”學說。α-突觸核蛋白（α-syn）的病理性聚集是PD的重要病理特征之一。近年的研究表明，α-syn的表達不僅局限于中樞，還在全身多種組織中廣泛分布。然而，外周α-syn的確切來源仍不明確。
浙江大學醫學院附屬第一醫院章京教授團隊聯合上海科技大學生物醫學工程學院程冰冰教授團隊在Brain期刊上發表題為Parkinson’s Disease Beyond the Brain: Erythrocyte α-Synuclein Transfer Across the Blood-Brain Barrier的論文，主要闡明了紅細胞中的α-syn在特定條件下能夠進入大腦，并揭示血腦屏障的完整性是調控α-syn由外周向中樞神經系統傳遞的關鍵因素。
利用人體組織樣本及小鼠模型，該研究團隊發現紅細胞內含有豐富的α-syn。為系統闡明骨髓源性α-syn（尤其紅細胞來源）能否向外周及中樞傳播，及其在體內的分布規律，研究團隊構建了骨髓過表達人源α-syn的小鼠模型（Vav1-SNCA A53T），并將其骨髓移植至野生型受體小鼠中。結果顯示，移植后，受體小鼠的脾臟、肺、結腸、肝臟、腎臟、胰腺、皮膚、心臟乃至腦內均可檢測到人源α-syn信號。值得注意的是，盡管腦內信號遠低于外周器官，但仍清晰可測，提示血腦屏障對骨髓源性α-syn進入中樞構成了顯著但非絕對的屏障。
在中樞，通過免疫熒光共定位分析，研究團隊發現骨髓源性α-syn主要與Iba1+小膠質細胞共定位，少部分見于AQP4+星形膠質細胞終足。與未攝取骨髓源性α-syn的小膠質細胞相比，攝取該蛋白的小膠質細胞呈現Iba1熒光強度增加、細胞分支及分級數減少等典型活化形態改變。將攜帶α-syn的紅細胞源性細胞外囊泡（RBC-EVs）注射至野生型小鼠體內，也發現RBC-EVs可被中樞小膠質細胞攝取，提示紅細胞源性α-syn可通過EVs實現跨器官轉運。進一步研究表明，小鼠腦內骨髓源性α-syn水平升高可導致小鼠出現多巴胺能神經元功能障礙。
重要的是，血腦屏障的完整性對外周α-syn進入中樞神經系統有關鍵調控作用。研究團隊進一步通過內毒素、甘露醇及聚焦超聲三種獨立的血腦屏障破壞模型，系統探索了屏障完整性對外周α-syn向中樞傳遞的調控作用。通過內毒素給藥、甘露醇處理等方式破壞血腦屏障后，外周α-syn進入腦內的數量顯著增加，從而加劇神經退行性病變。尤為關鍵的是，在WTVav1-SNCA小鼠中，應用聚焦超聲局部開放左側血腦屏障后，僅在屏障開放側（左腦）檢測到顯著的人源α-syn信號增加（圖1）。三個月后，該側黑質酪氨 酸羥化酶水平降低，小鼠表現出對同側前肢的使用偏倚。
圖1：血腦屏障的完整性對外周αsyn進入中樞神經系統起關鍵調控作用。
綜上所述，該研究明確骨髓源性α-syn（尤其紅細胞來源）在α-突觸核蛋白病的發病機制中發揮關鍵作用。紅細胞源性α-syn作為一個重要的外周儲存庫，不僅參與中樞神經系統的病理進程，亦推動外周突觸核蛋白病的發生發展。進一步研究表明，血腦屏障的破壞可顯著增強骨髓源性α-syn向中樞神經系統的跨屏障轉運，從而可能加劇腦內α-syn的病理聚集。盡管外周與中樞神經系統之間α-syn播散的復雜交互機制仍需深入探究，但該研究揭示了一條新途徑，即骨髓源性α-syn可能同時在外周及中樞層面影響PD的疾病進程，這一發現為理解“Body first”型PD的起源提供了重要證據，并提示保護血腦屏障或阻斷外周α-syn的向中樞轉運，可能成為PD干預的全新策略。
本項研究由團隊青年學者楊迎研究員主導完成，浙江大學醫學院附屬第一醫院章京教授、上海科技大學程冰冰教授為本文的通訊作者，浙江大學博士生劉琪、杭州華大生命科學研究院周濤博士為共同第一作者。
原文鏈接:https://doi.org/10.1093/brain/awag179
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
學術合作組織
（*排名不分先后）
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
