Adv?Sci丨劉堅/唐勇/陽諾團隊發現SMAD4通過一種非經典方式調控三維基因組重塑從而抑制肺鱗癌發生

肺鱗癌（ Lung squamous cell carcinoma ， LUSC ） 是肺癌的主要組織學亞型之一，約占全球肺癌病例的 20% 至 30% 。與肺腺癌（ lung adenocarcinoma , LUAD ）不同， 肺鱗癌 缺乏明確的驅動基因突變，至今仍缺乏有效的靶 向治療 手段。癌癥基因組學和表觀基因組學領域的最新進展表明，腫瘤的發生發展不僅受遺傳變異的調控，還受塑造轉錄程序的高階調控機制的影響。盡管 LUSC 具有廣泛的染色體不穩定性和表觀遺傳失調特征，但 三維 基因組結構對 LUSC 腫瘤發生的作用仍未得到充分探索 ， 亟需 系統地了解 LUSC 中的 三維 基因組 異常 調控 機制 。

近日， 浙江大學 劉堅 團隊 、 深圳市南山區人民醫院胸外科 唐勇 團隊 和廣西醫科大學第一附屬醫院 心 胸 外科 陽諾 團隊 在 A d vanced Science 在線 發表題為 A Non-Canonical Role of SMAD4 in Regulating 3D Genome Architecture to Inhibit Lung Squamous Cell Carcinoma Development 的研究論文。該研究發現抑癌因子SMAD4作為核心調控因子，其缺失能夠通過重塑三維基因組結構來促進肺鱗癌的發展。值得注意的是，與經典的通過直接結合基因組發揮作用的方式不同，SMAD4可以通過間接調控三維基因組來發揮作用，這揭示了轉錄因子促進癌癥進展的一種非經典機制。這些發現深化了對 肺鱗癌 發病機制的理解，并突顯了染色質環調控因子作為鱗狀細胞肺癌潛在治療靶點的價值。

在多個肺鱗癌小鼠模型及肺鱗癌細胞中發現， SMAD4 缺失能夠顯著促進肺鱗癌形成，并伴隨 SOX2 表達上調。進一步結合 RNA-seq 、 Hi-C 及 3C-qPCR 等 分析 和驗證 發現， SMAD4 缺失不僅導致基因表達變化，還引起廣泛的三維基因組結構重塑，其中 SOX2 位點附近的 增強子 - 啟動子環 增 強尤為明顯。刪除該 染色質環靶向 的遠端增強子后，無論在鼠源還是人 源肺鱗 癌細胞中， SOX2 表達及細胞增殖能力均明顯下降，說明這一染色質環結構在 SMAD4 缺失驅動的 SOX2 激活及腫瘤增殖過程中具有重要功能。

機制研究顯示 ：（ 1 ） SMAD4 并不直接結合 S ox 2 增強子或啟動子區域，而是通過限制 EP300 參與染色質環形成間接調控 S ox 2 表達。 （ 2 ） EP300 在 S ox 2 相關染色質環兩 端明顯富集，并且 SMAD4 與 EP300 存在直接蛋白互作。 （ 3 ） SMAD4 缺失后， EP300 在 S ox 2 增強子或啟動子區域的募集增強，同時伴隨 H3K27ac 水平升高，提示增強子活性被激活。 （ 4 ） 進一步敲除 EP300 后， S ox 2 相關染色質 環 明顯 減弱，且 SMAD4 缺失誘導的細胞增殖優勢被顯著逆轉。這些結果表明， SMAD4 通過限制 EP300 介 導的增強子 - 啟 動子 環 維 持 S ox 2 轉錄穩態，而 SMAD4 缺失后， EP300 促進染色質環穩定化并驅動 S ox 2 異常激活。

綜上，該研究揭示了 SMAD4 在肺鱗癌中一種此前未被認識的功能，即作為三維基因組結構穩態的關鍵維持者。 研究 進一步發現， SMAD4 缺失可通過 EP300 介 導的增強子 - 啟動子環形成，間接激活譜系決定性致癌基因 SOX2 ，從而驅動腫瘤發生。這一發現揭示了轉錄因子（ TF ）調控腫瘤發展的另一種非經典模式 ： 其并非依賴于直接結合靶基因，而是通過重塑異常的三維基因組結構發揮作用。此外， 研究發現 SMAD4 缺失所造成的影響并不僅限于單個增強子 - 啟動子之間的相互作用，而是會在基因組結構的多個層級引發廣泛改變。

本研究由 浙江大學（海寧）國際校區 浙江大學愛丁堡大學聯合學院 （ Z JE ） 劉堅 ， 深圳市南山區人民醫院胸外科唐勇和廣西醫科大學第一附屬醫院 心 胸 外科陽諾 擔任 共同通訊作者。 ZJE 2021 級 博士研究生唐倩、 ZJE 2022 級 博士研究生 連晨和 ZJE 2024 級 博士研究生 韓欣研 ，以及遵義醫科大學 碩士生 張栩涵 （ ZJE 聯合培養學生） 該論文的共同第一作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75839

制版人：十一

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