新藥王誕生記：從鼻咽癌、食管癌到TNBC

舊夢(mèng)| 撰文

百利天恒的iza-bren朝著“藥王”的目標(biāo)又邁了一大步。

在正如火如荼召開的ASCO 2026上，百利天恒報(bào)告了其核心產(chǎn)品EGFRxHER3 雙抗ADC iza-bren的三陰性乳腺癌（TNBC）研究PANKU-Breast02：作為目前全球首個(gè)針對(duì)二線及以上TNBC全人群的ADC三期臨床研究，同時(shí)覆蓋了HER2低表達(dá)和HER2 IHC 0人群，并都取得了OS和PFS雙陽的結(jié)果。

（來源：BMS官網(wǎng)新聞稿）

這個(gè)結(jié)果是令人振奮的，有望重塑TNBC的全新治療格局。

因?yàn)閿?shù)據(jù)結(jié)果足夠顛覆，該研究也被納入此次ASCO大會(huì)LBA（Late-Breaking Abstracts）報(bào)告，是ASCO年會(huì)規(guī)格、重磅程度，以及權(quán)威性最高的摘要級(jí)別，代表著年度全球腫瘤治療領(lǐng)域最具突破性的前沿研究，可以說是最新治療指南的風(fēng)向標(biāo)。

也是因?yàn)檫@次數(shù)據(jù)足夠好，百利天恒的海外合作伙伴BMS的CMO Cristian博士也親自來到論壇現(xiàn)場(chǎng)，一起見證了此次iza-bren在2L TNBC領(lǐng)域的顛覆性數(shù)據(jù)公布。

Cristian表示，"對(duì)于那些對(duì)既往治療產(chǎn)生耐藥或出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，iza-bren能夠填補(bǔ)關(guān)鍵的治療空白，并且它也可能在更早線的治療中發(fā)揮作用。我們?yōu)閕za-bren制定了廣泛的開發(fā)計(jì)劃，并相信它有可能成為多種不同癌癥的基石治療藥物，并且易于與其他療法聯(lián)合使用。"

目前，BMS也在積極推動(dòng)iza-bren在global的臨床落地：美國(guó)已經(jīng)開展了3個(gè)關(guān)鍵注冊(cè)性臨床。隨著更多海外臨床推進(jìn)落地，2026年內(nèi)有望觸發(fā)第二筆里程碑付款。

但iza-bren最具想象力的點(diǎn)不在于攻克了TNBC這一硬骨頭，而是在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、鼻咽癌等多種實(shí)體瘤里都拿到有望顛覆現(xiàn)有SOC的臨床數(shù)據(jù)之后，再次驗(yàn)證了其跨瘤種的普適性。

K藥的300億年銷量便是來自于這種“通用性、基石性”的腫瘤治療敘事。Iza-bren并非像HER 2和Trop 2那樣傳統(tǒng)意義上的“乳腺癌專科靶點(diǎn)”，卻仍在TNBC上拿到了“專科生”都沒有的療效和安全性數(shù)據(jù)，讓其在“藥王”的目標(biāo)上更進(jìn)一步。

這種無視單一疾病壁壘的泛瘤種治療潛力，證明了其底層機(jī)制的代差優(yōu)勢(shì)，也奠定其作為“絕對(duì)Alpha”資產(chǎn)的市場(chǎng)預(yù)期。

TNBC里再現(xiàn)顛覆性

Iza-bren在TNBC的2線療法雙陽其實(shí)早有預(yù)期，但如今的三期大樣本+全人群數(shù)據(jù)出爐，進(jìn)一步驗(yàn)證了這款產(chǎn)品在各個(gè)領(lǐng)域都能“實(shí)現(xiàn)曾經(jīng)吹過的牛逼”。

TNBC約占所有乳腺癌的15-20%，這個(gè)比例在全球乳腺癌超級(jí)基數(shù)之下發(fā)病率不算低。并且由于缺乏長(zhǎng)期可干預(yù)靶點(diǎn)，再加上惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，一直是實(shí)體瘤領(lǐng)域一大難解之題。直到如今，化療都是多數(shù)患者的選擇。

近年來，產(chǎn)業(yè)界試圖通過靶向TROP2的ADC（如SG與SKB264）以及向HER2低表達(dá)人群滲透的HER2 ADC（如T-DXd）打破僵局。但這些ADC都保守地選擇了從三線入局，或者只針對(duì)特定人群，且疾病緩解和生存數(shù)據(jù)改善有限。巨大的未滿足臨床需求依然存在，尤其是隨著PD-1療法在一線和圍術(shù)期的普及，后線患者的耐藥機(jī)制變得更為復(fù)雜。

此次PANKU-Breast 02研究入組基線相當(dāng)貼近臨床實(shí)際，涵蓋大量既往接受過PD-1/L1抑制劑治療（占比23.7%）及伴有高比例內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（肺轉(zhuǎn)移46.4%、肝轉(zhuǎn)移31.4%）的二線及以上患者。

在此極端壓力測(cè)試下，iza-bren不僅在總?cè)巳褐袕?qiáng)勢(shì)斬獲了PFS與OS的雙重顯著獲益（中位OS延長(zhǎng)至15.9個(gè)月，對(duì)照組有42%患者交叉使用其他ADC），其在所有亞組尤其是臨床難治的患者人群，交出了更加亮眼的答案。

首先是突破靶點(diǎn)封鎖。

因?yàn)槌Ｒ?guī)HER2 ADC高度依賴靶點(diǎn)表達(dá)豐度，而iza-bren徹底打破了這一限制。數(shù)據(jù)顯示，在HER2低表達(dá)人群中，iza-bren組的中位PFS高達(dá)9.7個(gè)月，較化療組的4.1個(gè)月實(shí)現(xiàn)翻倍以上跨越，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅下降68%（HR=0.32）。

更具顛覆性的是，在HER2 IHC 0（零表達(dá)）這一禁區(qū)，iza-bren依然交出了中位PFS8.3個(gè)月 vs 2.6個(gè)月（HR=0.28）的成績(jī)。

這從根本上證明了其臨床療效完全不依賴于HER2表達(dá)水平。從商業(yè)轉(zhuǎn)化角度看，這種機(jī)制跳出了復(fù)雜的靶點(diǎn)篩查體系，直接填補(bǔ)了2L HER2 IHC 0人群的臨床證據(jù)空白，實(shí)現(xiàn)了患者人群的無死角覆蓋。

其次是生存獲益前移。

ADC藥物的商業(yè)化空間與用藥線數(shù)息息相關(guān)，越早干預(yù)，患者體質(zhì)越好，用藥周期越長(zhǎng)，相應(yīng)的市場(chǎng)回報(bào)也呈指數(shù)級(jí)放大。相比TROP2 ADC僅入組三線及以上的患者人群，iza-bren是唯一有勇氣挑戰(zhàn)大于等于二線患者人群的ADC藥物。

當(dāng)用藥線數(shù)前移至二線時(shí)，其生存數(shù)據(jù)徹底拉長(zhǎng)：中位PFS飆升到9.7個(gè)月（較對(duì)照組的3.8個(gè)月，HR=0.29）。

值得一提的是，即便對(duì)照組有高達(dá)42%的患者在進(jìn)展后序貫使用了其他ADC藥物，iza-bren依然強(qiáng)勢(shì)斬獲了PFS與OS的雙重顯著獲益。

這種顛覆性的獲益，有望徹底改寫TNBC二線治療格局，為TNBC患者的疾病進(jìn)程延緩和長(zhǎng)期生存提供了非凡意義。

重新定義ADC

ADC藥物常常面臨一個(gè)尷尬的現(xiàn)實(shí)：藥效上去了，但病人身體卻扛不住了。

尤其是在二線及以上的后線治療中，患者往往已經(jīng)經(jīng)歷了一輪化療和免疫治療的折騰，身體機(jī)能本就脆弱。此時(shí)，如果一款A(yù)DC再疊加嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病（ILD）或是其它臨床感受大的特征反應(yīng)，不僅患者的生存質(zhì)量會(huì)大幅受影響，帶來的停藥也會(huì)讓治療大打折扣。

結(jié)合PANKU-Breast 02研究的基線數(shù)據(jù)來看，入組患者的身體狀況算不上好： ECOG體能評(píng)分1分（疾病已對(duì)日常活動(dòng)造成了實(shí)質(zhì)性影響）占比達(dá)到72%，并且伴隨著高比例的肺、肝等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。患者對(duì)藥物毒副作用的耐受底線已經(jīng)被大幅拉低。

然而，正是在這種患者體質(zhì)較差的后線環(huán)境中，iza-bren交出了一份堪稱“溫和”的安全性答卷。

對(duì)比同類產(chǎn)品高發(fā)且存在致死風(fēng)險(xiǎn)的ILD，iza-bren的ILD發(fā)生率被死死壓在1.4%（僅3例，且均為G1-G2輕度），沒有任何G3及以上的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，它完美避開了TROP2 ADC常見的嚴(yán)重腹瀉、口腔炎等有明顯體感痛苦的毒副作用。其主要不良反應(yīng)以貧血、白細(xì)胞減少等血液學(xué)毒性為主，患者自身無明顯體感，且臨床非常易于管理和糾正。

這一特性最直接的意義在于極低的停藥率。在整個(gè)患者群中，iza-bren的停藥率僅維持在1.9%的微小比例——這意味著更好、更完整的治療，最終能實(shí)現(xiàn)更高的臨床獲益。

在拿到驚艷療效的同時(shí)，iza-bren打破了ADC賽道高療效必伴隨高毒性的研發(fā)魔咒。這種“好藥無痛感”的特質(zhì)，意味著體質(zhì)較差的后線患者也能擁有更長(zhǎng)、更規(guī)律的用藥周期。掃清了醫(yī)生處方時(shí)的后顧之憂，也為后續(xù)的大規(guī)模商業(yè)化放量打下了最堅(jiān)實(shí)的護(hù)城河。

從底層設(shè)計(jì)到全球印證

ADC本身是一種“帶上精確制導(dǎo)”，“特異性”是其典型特征。但百利天恒是第一個(gè)在ADC這個(gè)品類上找到“廣譜性”解法的公司，這離不開iza-bren在臨床前的設(shè)計(jì)。

EGFR x HER3的雙特異性抗體設(shè)計(jì)思路已經(jīng)有很多解讀了，核心思路是去用雙靶點(diǎn)的鎖定擴(kuò)大了對(duì)異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的捕獲范圍，同時(shí)在信號(hào)通路上游全面阻斷同源/異源二聚體形成，并預(yù)先封堵了HER3介導(dǎo)的代償激活路徑，從機(jī)制上降低單靶點(diǎn)治療的耐藥問題。

這種設(shè)計(jì)，從之前橫掃SCLC和NSCLC所展現(xiàn)出來超越SOC的臨床獲益，已經(jīng)可見一斑，后來在鼻咽癌、尿路上皮癌早期臨床里表現(xiàn)出來的顛覆性進(jìn)一步強(qiáng)化了這種類似于PD-1的“泛腫瘤抗性”。

去年ESMO上通過一個(gè)在海外開展的多中心實(shí)體瘤I期臨床研究（BL-B01D1-LUNG-101）數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了其在全球人種的確定性。而如今，通過在ESCC和TNBC兩個(gè)關(guān)鍵三期的數(shù)據(jù)，則正式把這種“廣譜抗腫瘤”特性從“早期臨床表現(xiàn)”真正轉(zhuǎn)化成“全球公認(rèn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下的循證數(shù)據(jù)”。

TNBC之所以叫三陰性乳腺癌，是因?yàn)樘烊蝗狈Υ萍に厥荏w、孕激素受體及HER2等明確的靶標(biāo)引導(dǎo)。但也正因如此，其也成了驗(yàn)證藥物廣譜性的最佳試金石。

而另一邊，TNBC本身又因?yàn)榛颊呋鶖?shù)高+發(fā)病率不低，是一個(gè)市場(chǎng)相當(dāng)大的治療領(lǐng)域，因此也成了很多想“證明自己”的ADC的關(guān)鍵競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域之一。

在這層意義上，iza-bren以一個(gè)療效和安全性壓倒性數(shù)據(jù)攻克TNBC，不僅是拿下了一個(gè)核心大適應(yīng)癥，也是徹底坐實(shí)了iza-bren在“泛腫瘤治療”這盤大棋上向全球擴(kuò)張的強(qiáng)悍競(jìng)爭(zhēng)力。

當(dāng)一個(gè)底層機(jī)制創(chuàng)新所帶來的廣泛臨床響應(yīng)真正迎來來自全球的檢閱后，一個(gè)橫跨多個(gè)大瘤種的“超級(jí)資產(chǎn)”開始慢慢浮出水面。而這，也將真正推動(dòng)iza-bren這款“百億美元分子”從夢(mèng)想慢慢照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

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結(jié)語

Iza-bren已經(jīng)用密集的后期臨床數(shù)據(jù)證明了自己跨癌種的硬實(shí)力，眼下，它正處于把“好臨床數(shù)據(jù)”兌現(xiàn)為“真金白銀”的關(guān)鍵期。畢竟，如今的市場(chǎng)最在意的還是全球范圍內(nèi)的落地確定性。

而iza-bren無疑是穩(wěn)操勝券的。

隨著在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)的“腫瘤基石用藥”屬性，一面是美國(guó)子公司SystImmune的研發(fā)引擎，另一面是跨國(guó)巨頭BMS強(qiáng)大的商業(yè)化渠道，這種“硬核數(shù)據(jù)+大藥企”的雙重背書，有力夯實(shí)了這款廣譜抗腫瘤藥的估值底座。

而回到百利天恒本身，在本屆ASCO大會(huì)上，除了iza-bren的驚艷亮相，公司還同步展出了包括T-Bren、BL-M14D1、SI-B001及BL-M05D1在內(nèi)的5款創(chuàng)新藥物，涵蓋7項(xiàng)重要研究成果，廣泛覆蓋乳腺癌、食管鱗癌、卵巢癌等多個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。

百利天恒用iza-bren很好的打了一個(gè)樣。在這種持續(xù)輸出高質(zhì)量創(chuàng)新藥能力的基礎(chǔ)上，百利天恒離真正意義上MNC的目標(biāo)，也就更近了。

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吳妮：nora4409