泛實體瘤HER2檢測共識下的專科實踐：婦瘤HER2檢測的標(biāo)準(zhǔn)化整合

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

《泛實體瘤HER2過表達(dá)檢測專家共識》統(tǒng)一泛癌種HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)，推動婦瘤判讀規(guī)范化與臨床實踐標(biāo)準(zhǔn)化整合。

在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)時代，腫瘤診療正經(jīng)歷由傳統(tǒng)的“組織來源與解剖學(xué)定位驅(qū)動”向“分子靶點驅(qū)動”的深刻革命。隨著抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的問世，HER2靶向治療徹底打破了以往以曲妥珠單抗為代表的第一代大分子單克隆抗體僅局限于乳腺癌與胃癌的傳統(tǒng)藩籬，正式開啟了“泛實體瘤”大靶向時代。

然而，各實體瘤的HER2生物學(xué)特征迥異。長期以來，由于缺乏統(tǒng)一的泛癌種HER2檢測指南，各醫(yī)療中心之間存在著極大的判讀差異。這種標(biāo)準(zhǔn)的混亂不僅阻礙了臨床決策，更導(dǎo)致大量潛在能從ADC治療中獲益的患者因“假陰性”或判讀不當(dāng)而錯失治療良機。

為打破這一壁壘，《泛實體瘤HER2過表達(dá)檢測專家共識》（后正文中簡稱《2026泛瘤種共識》）[1]應(yīng)運而生，構(gòu)建了泛癌種HER2過表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化檢測的宏觀框架。本文基于該共識的指導(dǎo)邏輯，進(jìn)一步深入探討HER2檢測在婦科腫瘤中的規(guī)范化判讀及其對臨床實踐的指導(dǎo)價值。

《泛實體瘤HER2過表達(dá)檢測專家共識》[1]核心解讀

針對所有考慮接受HER2靶向治療的泛實體瘤患者，精準(zhǔn)的靶點狀態(tài)評估是制定臨床診療方案的基礎(chǔ)。在臨床實踐中，對于存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)盡可能獲取腫瘤組織進(jìn)行HER2檢測。在檢測方法的選擇上，目前已明確免疫組織化學(xué)（IHC）是泛瘤種中檢測HER2蛋白表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)方法（證據(jù)質(zhì)量 I，推薦強度 A）。為了最大限度地減少檢測波動性，并提高結(jié)果的可重復(fù)性，推薦臨床與病理實驗室使用經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)認(rèn)證的檢測平臺和抗體。

高度可靠的檢測結(jié)果依賴于極為規(guī)范的樣本處理流程。組織樣本在離體后應(yīng)盡快處理，理想情況下應(yīng)在30分鐘內(nèi)開始固定，并使用10%中性緩沖福爾馬林進(jìn)行充分固定，最佳的固定時間為6至48小時之間，最長不超過72小時。同時，為避免組織抗原的降解與丟失，未染色切片（白片）在室溫環(huán)境下的保存時間不得超過6周（證據(jù)質(zhì)量 I，推薦強度 A）。

在檢測判讀環(huán)節(jié)，本共識的核心亮點在于確立了統(tǒng)一的判讀標(biāo)準(zhǔn)——全面采用胃癌評分標(biāo)準(zhǔn)作為泛瘤種統(tǒng)一的IHC判讀框架。該框架摒棄了既往的二元判讀（HER2 IHC陽性or陰性），引入了清晰的四分法評分體系（0、1+、2+、3+），對于HER2評分為0的病例，建議進(jìn)一步區(qū)分。若完全無染色，可報告為HER2 0（無染色）；否則，還應(yīng)報告HER2染色細(xì)胞的百分比和染色強度。

同時，共識推薦的四分法評分體系也對手術(shù)標(biāo)本和活檢標(biāo)本進(jìn)行了區(qū)分，判讀時除染色強度外，手術(shù)標(biāo)本以10%腫瘤細(xì)胞為閾值，而活檢標(biāo)本則以5個成簇的腫瘤細(xì)胞為閾值。（證據(jù)質(zhì)量：II；推薦強度：A）。在顯微鏡下評估時，強調(diào)不僅認(rèn)可完整的細(xì)胞膜染色，同等認(rèn)可基底外側(cè)或側(cè)膜的不完整染色；任何形式的胞質(zhì)染色均不應(yīng)納入HER2評分。共識為了降低病理醫(yī)師的判讀主觀性，強制引入了“顯微鏡放大法則”：強的膜染色必須在低倍鏡（×2.5-×5）下清晰可見；中等強度染色需在中倍鏡（×10-×20）下觀察；而微弱的染色則需在高倍鏡（×40）下才能確認(rèn)。對于接近閾值的結(jié)果，建議納入第二位病理專家進(jìn)行綜合評估（證據(jù)質(zhì)量I，推薦強度 A）。

泛瘤種HER2免疫組化判讀評分指南[1]

為了保障臨床信息的準(zhǔn)確傳遞，標(biāo)準(zhǔn)化的HER2 IHC檢測報告至少應(yīng)詳細(xì)包含所使用的檢測平臺及抗體信息、具體的檢測結(jié)果以及本次評估所采用的判讀標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量控制方面，實驗室應(yīng)該設(shè)置不同染色梯度的外對照。同時，實驗室應(yīng)定期參加國家病理質(zhì)控中心（PQCC）、國家癌癥中心等權(quán)威機構(gòu)開展的室間質(zhì)評項目，并定期分析不同IHC評分的陽性檢出率，動態(tài)監(jiān)測實驗偏差，持續(xù)保障HER2結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性。

該臨床規(guī)范的實施確立了高度標(biāo)準(zhǔn)化的HER2檢測體系，實現(xiàn)了跨癌種檢測結(jié)果的臨床互認(rèn)與篩查標(biāo)準(zhǔn)化。通過推動HER2靶向治療的規(guī)范化應(yīng)用，使得更多有HER2表達(dá)的泛實體瘤患者有機會從精準(zhǔn)治療中獲益。

以子宮內(nèi)膜癌為鑒：婦瘤HER2病理判讀的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范化路徑

長期以來，婦瘤領(lǐng)域缺乏統(tǒng)一的判讀標(biāo)準(zhǔn)，除乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)（BrC）、胃癌標(biāo)準(zhǔn)(GaC)以外還有基于傳統(tǒng)的曲妥珠單抗確立的婦科標(biāo)準(zhǔn)(GyC)。采用GyC和BrC標(biāo)準(zhǔn)得出的總體HER2陽性率均為31%，而采用GaC標(biāo)準(zhǔn)陽性率則上升至35.7%；BrC與GyC之間的一致性高達(dá)99.2%，而GaC與GyC之間的一致性僅為69.8%（P<0.001）[2]。產(chǎn)生這一巨大分歧的核心在于GaC對“基底外側(cè)/側(cè)膜”染色的包容性。因為GaC標(biāo)準(zhǔn)更為敏感，將高達(dá)51.7%原本在GyC/BrC標(biāo)準(zhǔn)下被評為1+的病例“升級”為2+，并將30.9%的2+病例直接“升級”為3+[2]。

HER2在不同腫瘤中表達(dá)水平的分級標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)常用術(shù)語[3]

鑒于婦科腫瘤中HER2的表達(dá)多呈現(xiàn)較高比例的不完全“U”形染色特征，當(dāng)前臨床共識推薦婦科腫瘤的HER2 IHC判讀應(yīng)全面采納胃癌標(biāo)準(zhǔn)。對于IHC 2+的子宮內(nèi)膜癌患者，其熒光原位雜交（FISH）檢測的擴增判讀則建議沿用乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)。

基于胃癌標(biāo)準(zhǔn)判定的活檢標(biāo)本中HER2免疫組織化學(xué)分類示例。A：評分0分（陰性）；B：評分1+（陰性）；C：評分2+（不確定）；D：評分3+，5%的腫瘤細(xì)胞呈基底外側(cè)染色（蛋白過表達(dá)陽性）。依據(jù)婦科標(biāo)準(zhǔn)，該腫瘤將被歸為2+（不確定）[2]。

破解時空異質(zhì)性：讓IHC成為FISH檢測的“導(dǎo)航儀”； 原發(fā)/轉(zhuǎn)移灶“應(yīng)檢盡檢”，追蹤靶標(biāo)演化

高達(dá)55%的子宮內(nèi)膜癌樣本中觀察到了HER2表達(dá)的異質(zhì)性分布[4]，在FISH檢測層面，這種異質(zhì)性表現(xiàn)為特征性的“簇狀”（Clustered）基因擴增模式：即高度擴增的腫瘤細(xì)胞密集聚集成簇，而其周圍伴隨大片未擴增的背景區(qū)域。因此，病理醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格在IHC提示HER2高表達(dá)的熱點區(qū)域（Hotspots）內(nèi)進(jìn)行探針計數(shù)與擴增評估[5]。

子宮內(nèi)膜癌的HER2表達(dá)在疾病進(jìn)展過程中展現(xiàn)出顯著的時間與空間異質(zhì)性。相關(guān)研究表明，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間的HER2表達(dá)不一致率約為23%（33/142例），而不同轉(zhuǎn)移病灶間的異質(zhì)性比例亦達(dá)到16%（10/62例）[6]。有研究指出這種時空不一致性甚至可高達(dá)30%[7]。因此，2026.v2版NCCN指南明確建議，對于所有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌均需重新進(jìn)行HER2檢測。我國相關(guān)臨床共識亦同樣強調(diào)，應(yīng)竭盡所能對患者的原發(fā)灶、復(fù)發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行全病程的HER2動態(tài)評估[3]。

婦科惡性腫瘤HER2檢測建議流程圖[3]

重塑HER2低表達(dá)新認(rèn)知：從預(yù)后“絆腳石”到靶向“新藍(lán)海”

在子宮內(nèi)膜癌中，HER2低表達(dá)（HER2 IHC 1+或 IHC 2+/FISH-）患者的比例約為18%~34.1%[2],[7]。當(dāng)采用胃癌或乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀時，研究證實HER2低表達(dá)組相較于HER2-0組，與更晚期、更高級別的腫瘤學(xué)特征顯著相關(guān)（p=0.009），在校正年齡、組織學(xué)亞型和HER2狀態(tài)的多變量分析中，HER2低表達(dá)被確定為PFS的獨立預(yù)后因素(p=0.040)，但OS除外(p=0.069)[7]。這提示，精準(zhǔn)的識別出HER2低表達(dá)狀態(tài)，將有助于臨床醫(yī)生前瞻性地鎖定具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險且常規(guī)治療預(yù)后不佳的人群。

從共識到實踐：婦科腫瘤HER2檢測的標(biāo)準(zhǔn)化整合

《婦科惡性腫瘤人表皮生長因子受體2病理檢測指南（2024年版）》[3]（后簡稱《2024婦瘤指南》）基于婦瘤細(xì)胞具有極性的特性，已經(jīng)前瞻性地推薦“借鑒胃癌標(biāo)準(zhǔn)”來判讀婦瘤的IHC（認(rèn)可基底側(cè)膜的“U形”染色模式）。而《2026泛瘤種共識》[1]將胃癌標(biāo)準(zhǔn)作為泛實體瘤的通用語法，并針對活檢小標(biāo)本給出微觀門檻（≥5個成簇細(xì)胞）以及客觀的“顯微鏡放大規(guī)則”，極大降低了病理醫(yī)生因主觀視覺差異帶來的判讀波動。

婦科腫瘤中存在相當(dāng)比例的混合性癌（如癌肉瘤、腺鱗癌等）。《2024婦瘤指南》[3]特別強調(diào)，病理報告必須分別獨立報告各類型腫瘤成分（如漿液性成分與內(nèi)膜樣成分）的HER2表達(dá)水平。 《2024婦瘤指南》秉持經(jīng)典的“IHC首篩 + FISH確證”閉環(huán)：明確要求對所有IHC 2+的婦瘤病例，必須進(jìn)行FISH檢測確認(rèn)基因擴增狀態(tài)（推薦參考乳腺癌FISH標(biāo)準(zhǔn)）。這主要是為了守住傳統(tǒng)單抗藥物（如曲妥珠單抗）的用藥底線。而《2026泛瘤種共識》[1]則跳出單一癌種，指出在病理報告的通用模塊中，不再強制將ISH與IHC 2+進(jìn)行絕對捆綁，而是將決策權(quán)交還給臨床醫(yī)生，依據(jù)臨床治療場景按需觸發(fā)。同時《2026泛瘤種共識》前瞻性地關(guān)注到了IHC 0中的“超低表達(dá)”分類，為未來ADC藥物的極限探索留下了伏筆。

未來啟示：規(guī)范病理檢測，筑牢精準(zhǔn)治療基石

在標(biāo)準(zhǔn)交匯、新藥迭出的時代背景下，未來婦科惡性腫瘤的精準(zhǔn)診療必須依賴病理科與臨床科室高度協(xié)作：實施基于“靶向藥物類型”的雙軌制判讀與精細(xì)化報告。病理科出具的HER2報告決不能再是籠統(tǒng)的二元（陰/陽性）結(jié)論，必須與臨床用藥意圖深度綁定。如果臨床內(nèi)科旨在為患者申請傳統(tǒng)“抗HER2藥物”，病理醫(yī)生需理解臨床依賴的是嚴(yán)苛的擴增證據(jù)。此時，對于IHC 2+，必須強制依賴FISH結(jié)果進(jìn)行最終裁決。 反之，如果臨床旨在識別新型ADC藥物的獲益人群，病理診斷則需嚴(yán)格采用具有包容性的胃癌標(biāo)準(zhǔn)框架（10%閾值、認(rèn)可“U形”基底側(cè)膜染色）進(jìn)行四級評分[3]。因此，病理報告必須詳實描述HER2著色的具體模式（完整/基底側(cè)膜）、明確的陽性細(xì)胞百分比，以及不同混合成分的表達(dá)差異，為臨床提供高顆粒度的決策支持。

考慮到原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間HER2狀態(tài)可能存在的不一致性，目前的共識與指南達(dá)成的高度一致是：絕不能因為患者初診時原發(fā)灶HER2檢測為陰性，就永久關(guān)閉其接受靶向治療的大門。在疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵節(jié)點，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮對新發(fā)病灶的二次活檢與病理復(fù)檢HER2表達(dá)。通過動態(tài)監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)HER2表達(dá)由于腫瘤克隆演化而發(fā)生的上調(diào)，可能為晚期絕境患者提供ADC挽救性治療的希望。

“以靶點為綱”的精準(zhǔn)腫瘤時代對臨床診療與病理診斷的協(xié)作提出了更高的要求，雙方共同參與的多學(xué)科協(xié)作有益于為患者帶來更精準(zhǔn)、更有效的個體化治療方案。

專家簡介

李新霞 教授

• 主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士 /碩士研究生導(dǎo)師
  

• 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理中心主任、病理科學(xué)科帶頭人
  

• 中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會第十四屆淋巴造血學(xué)組委員
  

• 國家衛(wèi)健委能建與繼教中心淋巴瘤專科病理專家組專家
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會第五屆病理科醫(yī)師分會委員
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專委會常委

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang Z, Chen L, Rao W, et al. Consensus on Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression Testing in Pan‐Tumor[J]. Cancer Innovation, 2026, 5(2): e70060.

[2]Menshikova E, Deeb K, Genega E M, et al. Comparison of HER2 Scoring Systems in Endometrial Cancer: Toward Optimization of HER2-Directed Therapies[J]. American Journal of Surgical Pathology, 2025, 49(7): 674-685.

[3]中國抗癌協(xié)會宮頸癌專業(yè)委員會. 婦科惡性腫瘤人表皮生長因子受體2病理檢測指南（2024年版）[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志, 2024, 40(11): 1094-1102.

[4] Rottmann D, Assem H, Matsumoto N, et al. Does Specimen Type Have an Impact on HER2 Status in Endometrial Serous Carcinoma? Discordant HER2 Status of Paired Endometrial Biopsy and Hysterectomy Specimens in the Presence of Frequent Intratumoral Heterogeneity[J]. International Journal of Gynecological Pathology, 2021, 40(3): 263.

[5]Buza N. HER2 Testing in Endometrial Serous Carcinoma: Time for Standardized Pathology Practice to Meet the Clinical Demand[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2021, 145(6): 687-691.

[6]Halle M K, Tangen I L, Berg H F, et al. HER2 expression patterns in paired primary and metastatic endometrial cancer lesions[J]. British Journal of Cancer, 2018, 118(3): 378-387.

[7]Yoon H, Han Y B, Suh D H, et al. Evaluation of HER2 status in endometrial carcinoma using endometrial, gastric, and breast cancer criteria: focus on HER2-low[J]. Journal of Gynecologic Oncology, 2026, 37: e86.

審批編號：CN-185646 有效期至：2027-06-09

本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考，不用于推廣目的。若涉及具體藥物使用，請參考相關(guān)藥物說明書，阿斯利康不建議您將產(chǎn)品超說明書使用。

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。