Nature：良好的睡眠和運動能夠降低基因突變帶來的心臟病風險

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

克隆性造血（Clonal Haematopoiesis，CH）是指單個造血干細胞（或多能祖細胞）發生體細胞突變后，其子代細胞在骨髓中發生優勢性擴增的現象。這種現象在健康人群中隨年齡增長而愈發常見，并與白血病等血液類腫瘤的風險增加相關。它通常由驅動基因（例如 DNMT3A、TET2、JAK2 等）的突變所引起。

克隆性造血還會激活炎癥并增加動脈粥樣硬化的風險。然而，生活方式是否會改變克隆性造血細胞的克隆擴增或表型編程，從而影響動脈粥樣硬化，目前尚不清楚。

2026 年 6 月 10 日，西奈山伊坎醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis 的研究論文。

該研究首次揭示，良好的睡眠和規律的運動鍛煉，有助于減少突變的克隆性造血（CH）細胞相關癌癥樣細胞擴增及動脈粥樣硬化風險。

在我們的一生中，體細胞基因突變會不斷積累，其最常發生在造血干細胞中。造血干細胞是骨髓中產生血細胞的細胞，包括巨噬細胞和單核細胞等免疫細胞，它們有助于保護身體。當這些細胞發生基因突變時，它們可能會開始異常增殖，速度超過正常水平，并變得更加具有炎癥性，從而刺激或損傷體內的組織。

這種現象被稱為克隆性造血（Clonal Haematopoiesis），其在年輕的健康人群中較為罕見，但會隨著年齡的增長而急劇增加，70 歲以上人群中約有 25% 存在克隆性造血，80 歲以上人群則高達 50%。

迄今為止，研究人員還不清楚我們的日常生活方式，尤其是睡眠和運動鍛煉，是否會改變突變的克隆性造血細胞的功能和生物學特性。

在這項最新研究中，研究團隊納入了來自英國生物樣本庫（UK Biobank）的近 8.3 萬名參與者以及來自美國國立衛生研究院管理的“全民健康”項目（All of US）中的 8404 名參與者。研究團隊還廣泛使用了小鼠模型，評估睡眠片段化和運動鍛煉對 Jak2、Tet2、p53 和 Dnmt3a 等基因獲得性突變所導致的克隆性造血（Clonal Haematopoiesis）的影響。

該研究表明，克隆性造血（Clonal Haematopoiesis）對睡眠和運動存在突變依賴性的反應，并表明了突變細胞對生活方式具有獨特的敏感性。在上述兩個人類數據庫中，中等至劇烈的運動鍛煉與非 DNMT3A 驅動的克隆性造血發生率降低相關。

在攜帶 Jak2V617F 或 Tet2 功能缺失（LOF）的致動脈粥樣硬化小鼠中，而非 p53 LOF 或Dnmt3aR878H 克隆性造血小鼠中，良好的睡眠或運動可抑制克隆擴增。在攜帶 Jak2V617F 突變的克隆性造血小鼠中，良好的睡眠和運動通過緩和骨髓巨噬細胞與造血祖細胞之間的 IL-1β 信號通路，選擇性地將突變的造血祖細胞重編程為抗增殖且代謝健康的表型，從而減少克隆擴增。此外，睡眠或運動還通過局部重編程突變的血管巨噬細胞，獨立于外周克隆動力學，減輕了 Jak2V617F 驅動的、Tet2 LOF 驅動和 p53 LOF 驅動的動脈粥樣硬化，但對 Dnmt3aR878H 驅動的動脈粥樣硬化無效。

該研究進一步揭示，在 Jak2V617F 主動脈巨噬細胞中，良好的睡眠會削弱CLEC4E依賴的炎性小體激活，從而減少病變。與此同時，運動激活了藍斑中的 PAC1+ 神經元，提高了外周去甲腎上腺素的水平，后者通過ADRβ2（腎上腺素受體-β2）傳遞信號。運動使Jak2V617F 主動脈巨噬細胞中 ADRβ2 的表達得以維持，從而選擇性地抑制它們的炎癥編程和動脈粥樣硬化。

這些研究結果表明，健康的生活方式（良好的睡眠和運動）能夠以基因特異性的方式減少克隆性造血，并選擇性地重編程突變的造血祖細胞和巨噬細胞，讓它們表現出與健康、非突變細胞相似的行為，從而維持心血管健康。

具有克隆性造血（CH）的小鼠中的動脈粥樣硬化：攜帶 CH 突變免疫細胞的小鼠主動脈中出現的動脈粥樣硬化斑塊，其會吸引大量免疫細胞（紅色部分）聚集，這些免疫細胞釋放出炎癥蛋白（綠色部分），從而增加心臟病發作和中風的風險。

最后，研究團隊表示，充足的睡眠和規律額運動鍛煉對所有人都有益，而該研究提示我們，其對攜帶 JAK2 和 TET2 突變的人尤其有益。該研究還發現，突變的克隆性造血細胞具有較強的可塑性，這意味著我們可以利用該研究中新發現的信號通路 CLEC4E 和 ADRB2 來關閉這些細胞有害的增殖和炎癥功能，同時保留周圍健康非突變細胞的功能。接下來，團隊將致力于開發可調控 CLEC4E 和 ADRB2 的治療藥物，從而靶向治療攜帶 JAK2 突變的克隆性造血的患者體內的異常細胞。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10634-0