首次揭示！哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院：克服肺腺癌抗PD-1耐藥的一種極具前景的策略

6月22日，哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“RBM10 Deficiency Promotes Anti-PD-1 Resistance in LUAD via STING Alternative Splicing-Driven CCL7 Signaling and Macrophage Polarization”，本研究中，研究人員通過結合RBM10缺陷的體內和體外模型，以及細胞因子芯片、CLIP-seq、RIP和蛋白質組學分析，發(fā)現(xiàn)RBM10缺失會促進免疫抑制性微環(huán)境的形成，而靶向關鍵趨化因子可恢復RBM10缺陷型肺腺癌（LUAD）模型中抗PD-1治療的療效。RBM10缺失在體外和體內均增強了M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的極化與募集。在治療方面，阻斷CCL7/CCR2可與PD-1抑制協(xié)同作用，促進RBM10缺陷型腫瘤的消退。RBM10 通過調控 STING-CCL7-CCR2 通路，在肺腺癌（LUAD）中發(fā)揮關鍵的免疫調節(jié)作用，靶向 CCL7-CCR2 通路可能是克服抗 PD-1 抗性的一種有前景的策略。

免疫治療重塑肺腺癌治療格局：突破與未解的免疫抑制難題

01

盡管化療和分子靶向治療仍是肺腺癌（LUAD）的標準療法，但其臨床獲益有限，因此免疫治療策略日益受到關注。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在LUAD中取得了突破性成果，顯著提高了客觀緩解率和總生存期（OS）。然而，持久應答僅出現(xiàn)在部分患者中，這凸顯了闡明腫瘤微環(huán)境（TME）內免疫抑制機制的緊迫性。

BM10表達差異小鼠腫瘤中的巨噬細胞圖譜

02

為了表征RBM10對腫瘤免疫圖譜的影響，研究人員對LLC shNC（n = 3）和shRBM10（n = 3）C57BL/6小鼠的腫瘤組織進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）。根據(jù)標志基因表達對細胞亞群進行注釋，并使用均勻流形近似與投影（UMAP）降維技術進行可視化。聚類分析識別出10個主要的細胞亞群，并進一步表征了它們各自的標志基因。兩組間細胞類型比例的比較顯示，shRBM10腫瘤中巨噬細胞浸潤增加，表明RBM10敲低增強了巨噬細胞的招募。

基于已確定的分類標志物，巨噬細胞被進一步分為5個亞群：Angio-TAMs、Classical-TIMs、Inflam-TAMs、LA-TAMs和RTM-TAMs。代表性標志基因鑒定如下：RTM-TAMs；LA-TAMs；Angio-TAMs；Inflam-TAMs；以及Classical-TIMs。 在RBM10敲低后，所有巨噬細胞亞群的總豐度顯著增加。值得注意的是，RTM-TAMs和Angio-TAMs的比例優(yōu)先升高，而LA-TAMs的比例降低。

為了評估功能極化，研究人員使用M1和M2特征基因集對5個亞群進行了評分。與shNC組相比，shRBM10腫瘤表現(xiàn)出促炎（M1）評分降低和抗炎（M2）評分升高，其中在Classical-TIMs和LA-TAMs中觀察到的變化最為顯著。值得注意的是，盡管LA-TAMs的相對比例有所下降，但剩余的LA-TAMs表現(xiàn)出更強的M2樣極化表型，表明在單細胞水平上免疫抑制活性增強。發(fā)育軌跡分析還表明，在RBM10敲低的情況下，RTM-TAMs優(yōu)先分化為具有免疫抑制功能的LA-TAMs。功能富集分析進一步揭示，LA-TAMs在炎癥反應相關通路中顯著富集，包括炎癥反應、IL6-JAK-STAT3信號通路和IL2-STAT5信號通路。

使用Cell Chat進行的細胞間相互作用分析顯示，RBM10敲低顯著增加了這些惡性上皮細胞與巨噬細胞亞群之間的相互作用數(shù)量，特別是TM4SF1+癌細胞與LA-TAMs之間，以及CRABP2+癌細胞與Angio-TAMs之間的相互作用，而相互作用強度并未發(fā)生顯著變化。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明RBM10缺失改變了LUAD腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞亞群的組成、極化和細胞間通訊，從而支持了促腫瘤和免疫抑制的微環(huán)境。

RBM10表達差異的小鼠腫瘤中的巨噬細胞圖譜

結論

03

本研究發(fā)現(xiàn)了一條此前未被認識的通路：腫瘤細胞中RBM10的缺失可驅動STING依賴性CCL7介導的巨噬細胞極化及免疫抑制，從而影響肺腺癌（LUAD）的發(fā)展。RBM10可能作為免疫治療反應的潛在預測生物標志物，而靶向CCL7則有望成為克服RBM10低表達型LUAD患者對免疫檢查點抑制劑耐藥性的有效策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522159

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