上海
在細胞主要的氧化還原調控體系中，谷胱甘肽（ GSH? GPx ）與硫氧還蛋白（ Trx?TrxR ）作為典型的巰基依賴型通路，共同承擔著核心、精細且廣譜的氧化還原調控功能 。 GSH? GPx 系統中的 GPX4 作為目前已知的唯一一種廣泛存在且能夠還原有毒脂質氫過氧化物（ LOOHs ）的酶， 其在 鐵死亡防御中 的 核心 作用已被確立。而 Trx-TrxR 系統 在鐵死亡中的調控作用仍未得到充分闡明，其具體分子機制、功能意義以及與經典鐵死亡通路間的交互關系尚不明確。
近日，來自哈爾濱工業大學生命科學中心的高明輝團隊在 Cell Death and Differentiation 雜志上發表了文章SelenoproteinThioredoxin Reductase 1 Promotes Cancer Cells Ferroptosis by Suppressing GPX4 Expression，他們驗證了團隊前期通過pooled lentiviral RNA文庫篩選出的Trx-TrxR核心組分硫氧還蛋白還原酶 1 （ TrxR1 ）為鐵死亡的正向調節因子， 這顛覆了 TrxR1 作為經典抗氧化分子發揮保護性作用的傳統認識 。
他們發現具有 完整 硒代半胱氨酸活性 中心 的 TrxR1 可以 通過 抑制 GPX4 的表達 從而促進鐵死亡的發生 ，而 GPX4 的 缺失亦 可促進 TrxR1 二聚 體 （ TrxR1 的功能活性形式） 的形成。 傳統觀點中認為存在冗余的 這 兩 大 的抗氧化 系統， 在鐵死亡中 如同太極， 動靜相因 、互藏其根 。
在機制上， 這項研究 驗證了 TrxR1-CRL4A CRBN -KEAP1-NRF2-GPX4 這一 全新鐵死亡調控通路： 研究 關注了 TrxR1 引起的氧化應激傳感器 KEAP1 的表達變化， 首次鑒定了 CRL4A CRBN E3 泛素連接酶為 KEAP1 的特異性泛素連接酶 ，闡明 KEAP1 的 K84 和 K312 為其泛素化的關鍵位點。 解析了 TrxR1 通過 抑制 CRL4A CRBN E3 復合體介導 KEAP1 泛素化，增強 KEAP1 的穩定性 ，進而 NRF2 與 KEAP1 之間的相互作用 增加 ，從而促進 NRF2 的泛素化及后續降解 的機制 。這一級聯 反應最終導致 NRF2 的下游靶點 GPX4 表達下調，進而 增強 腫瘤 細胞對 鐵死亡 敏感。
此外， 臨床數據表明與癌旁組織相比 ， TrxR1 在多種癌癥 患者 的腫瘤組織中表達上調，且與患者不良預后相關，提示 TrxR1 可作為鐵死亡誘導腫瘤治療的潛在生物標志物，為篩選適合鐵死亡誘導治療的腫瘤患者提供了新的檢測靶點；另外， CRBN 抑制劑沙利度胺與鐵死亡誘導劑 IKE 聯用可增強小鼠異種移植瘤的治療效果 。
綜上，本研究明確了 TrxR1 促進鐵死亡的功能及具體機制，為靶向鐵死亡的腫瘤精準治療以及聯合治療方案的開發奠定了理論與實驗基礎。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01691-z
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