四川大學(xué)最新Nature

受精卵幾乎完全依賴母體儲存在卵母細胞中的物質(zhì)來確保成功啟動發(fā)育。哺乳動物卵母細胞中的胞質(zhì)網(wǎng)格(CPL)儲存母體表達的蛋白質(zhì)，并在胚胎發(fā)生中起重要作用。損害多個CPL成員導(dǎo)致早期胚胎停滯(EEA),導(dǎo)致哺乳動物不育。然而，CPL的組裝和存儲的基本機制在很大程度上仍然是未知的。

2026年3月31日，四川大學(xué)鄧東團隊在Nature在線發(fā)表題為“Structure of the mouse cytoplasmic lattice”的研究論文。該研究首次解析了卵母細胞中CPL的原子分辨率結(jié)構(gòu)，并揭示了它在維持卵母細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)定方面的重要作用，填補了該領(lǐng)域長期以來的空白。該研究成果首次從分子層面定義：CPL是調(diào)控母源蛋白穩(wěn)態(tài)的新型無膜細胞器，為理解卵母細胞質(zhì)量控制機制以及不孕不育的分子基礎(chǔ)提供了全新的視角。

細胞質(zhì)晶格(CPL)是進化上保守的卵母細胞特異性組件，對早期胚胎發(fā)育至關(guān)重要。這些結(jié)構(gòu)在整個卵質(zhì)中非常豐富，約占其體積的10% 。CPLs儲存早期胚胎發(fā)生所必需的母體效應(yīng)蛋白。與小鼠CPLs相關(guān)的因子的遺傳破壞經(jīng)常導(dǎo)致早期胚胎停滯(EEA)，缺陷合子基因組激活(ZGA)和不育。值得注意的是，在患有不孕癥的婦女或患有多位點印記障礙(MLIDs)的后代中，已經(jīng)鑒定出跨越CPL相關(guān)母體效應(yīng)子的越來越多的致病/可能致病變異體，建立了CPL功能障礙和生殖障礙之間的直接聯(lián)系。

盡管它們很重要，CPL仍然是生殖生物學(xué)中最不為人所知的細胞器樣組件之一。對CPL的結(jié)構(gòu)理解仍然局限于一個約30?的cryo-ET重建。其重復(fù)單位的組裝機制尚未解決，分子見解仍然分散在重建的亞復(fù)合物和調(diào)控節(jié)點中，包括小鼠和個人SCM CCO的亞單位組成和組裝，SCMC介導(dǎo)的14-3-3蛋白募集以調(diào)節(jié)早期胚胎分裂，以及母體PADI6–UHRF1–UBE2D(MPU)和NLRP14-UHRF1調(diào)節(jié)蛋白泛素化。然而，現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)未能解釋SCMC、MPU、NLRPs和額外的母體因子如何組合成網(wǎng)格。因此，CPL的原子級分辨率結(jié)構(gòu)非常需要確定其完整的分子結(jié)構(gòu)，并為女性不孕癥的臨床診斷和治療奠定結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

CPL核心內(nèi)貨物蛋白的儲存機制（圖源自Nature）

在這里，研究人員報告了一個天然小鼠CPL重復(fù)單位(~ 4 MDa)在3.74?分辨率下的cryo-EM結(jié)構(gòu)。這種重復(fù)單元表現(xiàn)出包括框架、延伸接頭和CPL核心的三重結(jié)構(gòu)。外部框架由PADI6 十聚體和皮質(zhì)下母體復(fù)合體(SCMC)構(gòu)建而成。由NLRP4F形成的兩個接頭將框架聚合成延伸的細絲。在CPL核心中，表觀遺傳調(diào)控因子UHRF1被PADI6、UBE2D和NLRP14捕獲在一個緊湊的自抑制構(gòu)象中，阻止核進入和泛素連接酶活性。

此外，CPL核心儲存GTP結(jié)合的α/β-tubulin異二聚體和無活性的SCF E3-泛素連接酶組分(FBXW-SKP1復(fù)合物),處于平衡但受限的狀態(tài)。這些特點使CPLs成為一個動態(tài)的調(diào)節(jié)池，在卵母細胞向胚胎的轉(zhuǎn)變過程中，它能夠快速裝配微管并嚴密控制泛素化?？傊?，這種半原位結(jié)構(gòu)闡明了CPL組裝和儲存模塊組織，并建立了CPL作為卵母細胞和早期胚胎發(fā)育中母體調(diào)節(jié)的專門蛋白沉積細胞器。

華西第二醫(yī)院、生物治療全國重點實驗室鄧東研究員為本文唯一通訊作者，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院博士后池朋亮、研究員王祥、博士后李嘉璐和四川大學(xué)生物治療全國重點實驗室研究生黃婧睿為本文共同第一作者。四川大學(xué)鞠斯成、劉思貝、嚴莉、路岳超、張梓涵、韓卓、李金虹、齊倩倩、劉卿婷、曾毅仁、郭麗，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張曉峰研究員以及深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院桂龍研究員在研究中作出了重要貢獻。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10442-6