張澤民院士最新：發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點(diǎn)，聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)70%腫瘤完全清除

　　題圖|Pixabay

　　撰文 | 宋文法

　　近年來，腫瘤免疫治療取得了顯著進(jìn)展，尤其是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB），已在多種癌癥治療中取得顯著成果，然而，僅有15-35%的患者能夠獲益，大多數(shù)實(shí)體瘤患者對(duì)ICB治療無響應(yīng)。

　　腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最豐富的免疫細(xì)胞之一，具有高度異質(zhì)性，既有抗腫瘤潛力，又被認(rèn)為是導(dǎo)致免疫抑制和耐藥的關(guān)鍵因素之一。此前已在多種癌癥中鑒定出多個(gè)TAM亞群，尚不清楚驅(qū)動(dòng)TAM免疫抑制功能的關(guān)鍵機(jī)制。

　　2026年4月27日，重慶醫(yī)科大學(xué)校長張澤民院士、北京大學(xué)朱琳楠等人，在"Immunity"期刊上發(fā)表了一篇題為"An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment"的研究論文。

　　研究顯示，表達(dá)SPP1的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞亞群，是促進(jìn)免疫抑制的關(guān)鍵推手，特異性敲除巨噬細(xì)胞中的Spp1基因，可激活抗腫瘤免疫，顯著抑制多種腫瘤生長，表明SPP1是破解免疫抑制的靶點(diǎn)。

　　此外，敲除巨噬細(xì)胞Spp1可增強(qiáng)免疫治療效果，SPP1敲除聯(lián)合抗PD-L1與IFN-γ治療，70%小鼠實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全清除。

　　圖源：論文截圖

　　在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)整合了12種癌癥類型、超過18萬個(gè)單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SPP1+TAM是腫瘤組織中顯著富集的巨噬細(xì)胞亞群，并與ICB耐藥密切相關(guān)。

　　更重要的是，在多種接受ICB療法治療的癌癥患者中（結(jié)直腸癌、乳腺癌、腎癌等），治療無應(yīng)答者的TAM中SPP1表達(dá)水平顯著升高，提示SPP1可能是驅(qū)動(dòng)免疫抑制的關(guān)鍵分子。

　　進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，特異性敲除巨噬細(xì)胞中的Spp1基因可顯著抑制多種小鼠腫瘤模型的生長，并延長生存期。Spp1敲除后，免疫抑制性Treg細(xì)胞減少，而具有抗腫瘤活性的IFN-γ+CD4+T細(xì)胞和GZMB+CD8+T細(xì)胞顯著增加，讓“冷腫瘤”變“熱”。

　　從機(jī)制上講，細(xì)胞內(nèi)SPP1與E3泛素連接酶TRIM21直接結(jié)合，競(jìng)爭性阻止TRIM21對(duì)SOCS1的泛素化降解，穩(wěn)定SOCS1蛋白，進(jìn)而抑制IFN-γ-STAT1-ISG干擾素信號(hào)通路，降低T細(xì)胞招募與殺傷活性，維持免疫抑制微環(huán)境。

　　重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，靶向SPP1可顯著增強(qiáng)ICB療效，實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退。

　　在動(dòng)物模型中，SPP1敲除聯(lián)合抗PD-L1治療，顯著抑制腫瘤生長，部分小鼠完全緩解；SPP1敲除聯(lián)合抗PD-L1與IFN-γ治療，70%小鼠實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全清除；研發(fā)LNP包裹的SPP1靶向siRNA，單用或聯(lián)合抗PD-L1均顯著抑制腫瘤生長。

　　圖源：論文截圖

　　綜上，這項(xiàng)研究首次揭示了SPP1在TAM中的關(guān)鍵免疫抑制功能，并證實(shí)靶向SPP1可顯著增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效，SPP1有望成為下一代腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.001