Brain︱馬春紅/高立芬團隊聯合王蘋揭秘TIM-3促進髓鞘碎片清除，為多發性硬化治療開辟新路徑

多發性硬化（ multiple sclerosis ， MS ），是一種好發于青壯年的中樞神經系統自身免疫性脫髓鞘疾病，主要病理特征是中樞神經系統白質內多發性的炎性脫髓鞘斑塊，導致神經信號傳導受阻【1】。髓鞘是包裹在神經纖維軸突外的一層脂質膜結構，由少突膠質細胞形成，對軸突具有絕緣作用，可提高神經沖動的傳導速度，保證神經信號的快速、準確傳導【2】。在 MS 中，免疫系統異常攻擊自身髓鞘，導致其破裂、脫落，形成髓鞘碎片。髓鞘碎片既是慢性炎癥的持續觸發源，又 可 物理阻礙髓鞘再生。巨噬細胞作為清除碎片的主力軍，必須高效完成 “ 內吞 → 降解 ” 的全過程【3】。巨噬細胞清除效率下降，造成碎片堆積，形成炎癥加劇與清除障礙間的惡性循環，是疾病持續進展的重要原因。因此，探索如何恢復或增強巨噬細胞清除功能，成為改善 MS 治療的重要突破口。

近日，山東大學馬春紅 / 高立芬 教授團隊與 山東大學齊魯第二醫院 王蘋 教授合作 （第一作者為張曉迪博士） 在國際期刊 Brain 發表了 題為 TIM-3-dependent lysosome biogenesis is required for myelin debris clearance in macrophages 的文章 ， 該研究 揭示了免疫檢查點分子 TIM-3 在巨噬細胞清除髓鞘碎片中的關鍵作用。研究發現， TIM-3 不僅促進巨噬細胞吞噬髓鞘碎片，更重要的是通過維持溶酶體穩態，確保這些碎片被降解，從而遏制神經炎癥 ， 該發現為 MS 的免疫治療提供了新視角和潛在靶點。

該團隊通過全身性 Tim-3 敲除 與髓系細胞 特異性敲除小鼠，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（ EAE ）模型中研究發現， Tim-3 敲除 導致髓鞘碎片異常堆積，神經炎癥加劇，脫髓鞘病變惡化。深入機制研究表明， TIM-3 通過兩條路徑協同促進髓鞘清除：一方面作為髓鞘碎片上磷脂酰絲氨酸的識別受體促進巨噬細胞吞噬髓鞘；另一方面， TIM-3 作為轉錄因子 TFEB 的關鍵調控分子，調控溶酶體的生物發生，確保被吞噬的髓鞘碎片 有效 降解。

在分子機制上， TIM-3 通過與溶酶體上的 TFEB 結合，阻止 mTOR 復合物對 TFEB 的磷酸化，使 TFEB 保持去磷酸化活性狀態，進而轉位進入細胞核，啟動下游溶酶體相關基因（如 LAMP1 ， CTSB ， TFEB ）的轉錄。這一機制確保巨噬細胞能夠產生足夠的溶酶體，及時處理吞噬的髓鞘碎片。

當 TIM-3 缺失時，溶酶體生物發生受阻，導致溶酶體膜通透性增加、酸化功能障礙，不僅無法降解碎片，反而釋放有害內容物至胞質，誘發細胞凋亡和炎癥因子分泌。研究進 一步證實，通過增強溶酶體酸化功能（小分子 C381 ）藥物 進行 干預，可 消除 T im -3 敲除 所加重的 EAE 病理表型。

關鍵的是， 該 團隊通過結構 域功能 解析證實， TIM-3 的 IgV 結構域在其中發揮主導作用，不僅 介 導對髓鞘碎片的識別吞噬，還通過其與 TFEB 的特異性結合協調溶酶體調控。

綜上所述， 該 研究的發現超越了傳統免疫檢查點分子的理解，將 TIM-3 的功能從 “ 免疫調節 ” 拓展到 “ 細胞器功能調控 ” 的新維度。系統闡明了 TIM-3 在巨噬細胞中通過 “ 促進吞噬 + 維持溶酶體穩態 ” 雙重機制協同清除髓鞘碎片的核心作用機制，為理解 MS 中碎片清除障礙的分子基礎提供了 新的理論學說 ， 也 為 開發脫髓鞘疾病的治療藥物 開辟 了 新路徑 。

原文鏈接：https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awag170/8676304?searchresult=1

馬春紅 / 高立芬團隊聚焦肝臟免疫微環境、免疫細胞耗竭以及基于巨噬細胞的神經免疫調控等前沿方向，致力于發現具有臨床轉化價值的關鍵分子靶點。課題組科研氛圍濃厚，平臺條件優越，歡迎對肝臟免疫、巨噬細胞功能調控及 免疫治療 感興趣的學生及博士后加入！更多信息 請訪問 實驗室網站： https://team.sdu.edu.cn/malab/zh_CN/index/1507424/list/index.htm

制版人：十一

參考文獻

[1]. Reich, D.S., C.F. Lucchinetti and P.A. Calabresi, Multiple Sclerosis.N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 169-180.

[2]. Garton, T., et al., Neurodegeneration and demyelination in multiple sclerosis.Neuron, 2024. 112(19): p. 3231-3251.

[3]. Hammel, G., et al., Consequences and mechanisms of myelin debris uptake and processing by cells in the central nervous system.Cell Immunol, 2022. 380: p. 104591.

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