上海
結直腸癌（ CRC ）是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，是全球癌癥第 4 大死亡原因。 結直腸癌肝轉移（ CRLM ） 是目前結直腸癌治療的重點和難點，接近 50% 的 CRC 患者會出現肝轉移，且 70% 的 CRC 患者因肝轉移而死亡。近年來，免疫治療在多種腫瘤中展現出了良好的治療效果，然而在 結直腸癌 肝轉移 患者 中卻收效甚微。深入探討 CRLM 的腫瘤免疫微環境，將為 CRLM 治療策略的開發提供新的思路。
中性粒細胞是先天免疫的主要參與者 ， 其在人 外周血 中的數量遠超其他免疫細胞。作為腫瘤免疫 微環境 的重要組成部分，腫瘤相關中性粒細胞（ TANs ）在腫瘤中扮演著雙重角色，既 可抑制腫瘤 ，也可能 驅動 腫瘤進展。 然而， CRLM 內中性粒細胞 的分布和功能仍知之甚少。
近日，中山大學附屬第一醫院肝膽 胰 外科中心匡銘團隊在Cancer Discovery上發表了一項題為Senescent-like neutrophils shapeangiogenicimmunosuppressive niches in colorectal cancer liver metastasis的研究。該研究揭示了TANs在CRLM中的分布和臨床意義，發現了BHLHE40+TAN亞群通過塑造血管生成-免疫抑制生態位促進CRLM進展的重要作用，并證明了靶向BHLHE40+TAN亞群可以恢復抗腫瘤免疫，為研發治療結直腸癌肝轉移的藥物提供了新的思路。
該研究 中， 作者回顧性收集了該中心 127 例 CRLM 患者的臨床病理數據， 發現肝轉移 瘤顯著 富集中性粒細胞 ，并且中性粒細胞密度高與預后不良相關。動物模型中 ， 過繼中性粒細胞 也 顯著促進 CRLM 的 進展。
為了探究中性粒細胞促腫瘤作用的具體機制， 作者團隊 通過 單細胞 RNA 測序與 空間增強分辨率組學測序（ Stereo- seq ） ， 繪制 了 CRLM 中 TANs 的轉錄圖譜。 作者 在 CRLM 微環境中捕捉到了一類“特殊”的中性粒細胞 亞群 （ TAN1 ） ——處于終末分化狀態， 呈現衰老表型， 并且具有糖酵解顯著上調的特點， 其 密 度 與患者預后不良正相關 。 機制上， 研究團隊揭示 結直腸癌肝轉移腫瘤微環境中葡萄糖剝奪驅動 其他 TAN 亞群 的 轉錄因子 BHLHE40 上調 ，分化為 BHLHE40 + TAN 亞群。功能上， 該 亞群 通過 分泌 VEGFA 促進血管生成，又通過 CCL3L1-CCR1 軸招募免疫抑制性巨噬細胞，共同 塑造 “血管 生成 - 免疫抑制 生態位 ”， 促進腫瘤進展 。在小鼠模型中，中性粒細胞特異性敲除 Bhlhe40 可 能顯著促進抗腫瘤免疫 并 抑制 結直腸癌 肝轉移 瘤 生長。這一發現為 CRLM 提供了全新的免疫干預靶點。
綜上所述，這項研究揭示了 TANs 在 CRLM 中的分布、臨床意義、形成調控以及作用機制，該團隊 在 CRLM 中鑒定出一個促腫瘤的 BHLHE40 + 衰老樣 TAN 亞群 ，該亞群 促進血管生成并 招募免疫抑制性 巨噬細胞共同形成免疫抑制生態位，從而 促進 CRLM 的進展 ，靶向 BHLHE40 + TAN 亞群 可抑制 CRLM 進展。 該研究為 CRLM 的免疫治療提供新的思路，也為抗腫瘤免疫研究提供了一個新的 策略 。
該論文第一作者是中山大學附屬第一醫院 肝膽 胰 外科中心 副研究員陳志航 。中山大學附屬第一醫院副院長、肝膽 胰 外科中心主任匡銘教授是 該 論文的最后通訊作者，腫瘤科許麗霞 主任醫師 、 龍健婷 主任醫師及 精準醫學研究院 李曉星 研究員 是 該 論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-0820/785323/Senescent-like-neutrophils-shape-angiogenic
制版人：十一
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