Cell Rep｜董子鋼團隊構建基于TP53突變狀態的泛癌三分法，揭示癌癥突變異質性與精準治療新框架

雖然基于腫瘤的基因及分子特征， 已經開發了靶向療法和免疫療法等【1】， 但是全球腫瘤發生率和死亡率依舊居高不下，還有眾多腫瘤類型沒有合適的治療方法【2】。 現行 癌癥分類主要基于組織來源和病理形態， 例 如 ：腺癌 與 鱗癌 的分型。 雖然這些分類體系已廣泛應用于臨床，但并不能從分子層面統一解釋不同癌種之間的共性與差異。目前尚缺乏一個能夠整合 “ 跨癌種共同驅動機制 ” 與 “ 癌種特異性突變模式 ” 的系統性泛癌分類框架。 隨著高通量測序和精準醫學的發展，人們已經鑒定出大量 與 癌癥發生 發展密切相關 的突變基因【3】。然而，不同癌種之間存在顯著的遺傳異質性，即使同一基因在不同癌癥中的突變形式、頻率以及功能也可能 有所 不同。 如何從 “ 泛癌（ pan-cancer ） ” 角度系統整合這些復雜突變信息，并建立統一的分子分類框架，仍然是精準腫瘤學領域的重要挑戰。

近日 ，董子鋼教授【中美（河南）荷美爾腫瘤研究院、鄭州大學】 在Cell Reports發表題為TP53-based tripartite classification reveals three distinct mutation patterns across pan-cancer的研究論文 （第一作者 為馬法洋博士 ） ，提出基于TP53突變狀態的“泛癌三分法（ TP53_top 、 TP53_plus 、 Non_TP53 ） ” ，并進一步構建了跨癌種突變模式、轉錄因子調控網絡以及信號通路網絡的整合框架，為精準腫瘤學提供了新的理論基礎【1】。

TP53 是人類癌癥中最常見的突變基因之一，在腫瘤發生、基因組不穩定以及轉錄失調中具有核心作用，因此研究團隊嘗試以 TP53 為核心建立泛癌分類體系。 研究團隊整合了 264 項研究中的 45,259 個腫瘤樣本，覆蓋 61 種癌癥和 21 個器官系統。 分析發現： （ 1 ） TP53_top ， TP53 為該癌種中突變頻率最高的基因 ，包括 2 3 種癌癥 。典型癌種包括：肺鱗癌（ LUSC ） 、 小細胞肺癌（ SCLC ） 、 胃癌（ STAD ） 、 肺腺癌（ LUAD ） 、 高級別漿液性卵巢癌（ HGSOC ）等。 （ 2 ） TP53_plus ， TP53 并非最高突變基因，但突變率仍超過 20% ，包括 9 種癌癥 。 代表癌種包括：結直腸癌（ COAD/READ ） 、 胰腺癌（ PDAC ） 、 肝癌（ HCC ） 、 甲狀腺 未分化 癌（ ATC ） 等 。 （ 3 ） Non_TP53 ， TP53 突變率低于 20% ，包括 2 0 種癌癥 。代表癌種包括：腎透明細胞癌（ RCC ） 、 黑色素瘤 、 甲狀腺癌 、 濾泡性淋巴瘤等。進一步生存分析顯示： Non_TP53 患者預后最好 ， TP53_top 居中 ， TP53_plus 預后最差 ， 提示 TP53 異常及其共突變網絡與腫瘤惡性程度密切相關。

為了探索不同癌癥之間的共同突變特征，研究團隊分析了各癌種 Top50 高頻突變基因之間的交集關系。結果發現： 5 種 鱗癌（ LUSC 、 ESCC 、 CSCC 、 cSCC 、 HNSC ） 均 攜 帶有 8 個 共同 高頻突變基因，包括： EP300 、 CREBBP 、 KMT2C 、 KMT2D 、 NOTCH1 、 TP53 等。這些基因多數參與：染色質重塑 、 組蛋白修飾 、 轉錄調控 ， 提示 “ 表觀遺傳失調 ” 可能是鱗癌的重要共性機制。 1 1 種 腺癌（ AC ） 均存在 PIK3CA 與 TP53 高頻 突變， 進一步分析發現： PIK3CA_H1047R 更偏向乳腺癌和子宮內膜癌 ， PIK3CA_E545K 則更常見于肺癌、膀胱癌和結腸癌 ， 說明即使同一基因，不同突變位點也具有明顯癌種偏好性。

同時，本 研究進一步對 95 個高頻突變基因中的 80,524 個獨立突變進行了系統分類。提出了三類關鍵突變模式： 1. SinglePoint-SingleCan “ 單熱點 — 單癌種 ” 模式。即某一特定突變主要局限于某一種癌癥。例如： EGFR_L858R （肺腺癌） ， FGFR3_S249C （尿路上皮癌） ， GNA11_Q209L （葡萄膜黑色素瘤）等。這類突變最適合開發 “ 精準單靶點藥物 ” 。 2. SinglePoint-MultiCan “ 單熱點 — 多癌種 ” 模式。即同一熱點突變出現在多個癌種中。包括 BRAF _ V600E ， KRAS _ G12C ， IDH1 _ R132H ， PIK3CA _ H1047R ， TP53 _ R175H 等。這類突變適合開發 “ 泛癌種靶向治療 ” 。 3. MultiPoints-MultiCan “ 多位點 — 多癌種 ” 模式。特點是：突變分散 、 無明顯熱點 、 單個位點頻率低 。 包括： KMT2D 、 BRCA2 、 EP300 、 CREBBP 、 FAT1 、 NF1 等。這類復雜異質性突變是當前精準醫學面臨的重要難題。

最后， 除了基因突變本身，研究還整合了 突變 轉錄因子（ TF ）調控網絡 。 我們進一步發現了 19 種核心轉錄網絡模式 ， 并將其分為： TP53-Solo ， 僅 TP53 主導轉錄網絡 ； TP53-Multi ， 即 TP53 與其他 轉錄因子同時發生 異常 ； Non_TP53 ， 由其他 TF 主導的轉錄失調網絡。 作者 進一步整合 KEGG 數據庫，構建了 47 條信號通路覆蓋 52 種癌癥 。 研究發現隨著共突變數量增加：信號網絡復雜度迅速升高 ， 腫瘤獲得更強增殖與耐藥能力 。 作者指出未來精準治療不僅需要 “ 靶向單個突變基因 ” ，還需要從網絡層面聯合干預上下游及平行通路。

綜上所述 ， 該研究 建立了 TP53 驅動的泛癌三分法 ， 為跨癌種分子分型提供新框架 ， 并系統揭示了不同癌癥之間復雜的突變異質性、轉錄調控網絡和信號通路重塑機制。這項工作不僅拓展了人們對 泛癌分子 機制的理解，也為 未來泛癌精準 治療 、 多突變聯合靶向 及 網絡層面 的 個體化 干預 策略 提供了新的理論依據 。

原文鏈接 ：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117337

制版人：十一

參考文獻

1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, Radich JP, Branford S, Hughes TP, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia.N Engl J Med.2017;376(10):917-27.

2. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.

3. Cancer Genome Atlas Research N, Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger BA, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project.Nat Genet.2013;45(10):1113-20.

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