上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
阿爾茨海默病（AD），是一種進行性神經退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積、tau蛋白纏結，以及認知功能持續衰退。長期以來，自噬與線粒體自噬功能障礙被認為是AD的重要機制之一。
ULK1是啟動自噬和線粒體自噬的關鍵蛋白，尚不清楚其在AD中的作用。
近日，暨南大學科研團隊在"Nature Aging"期刊上發表了一篇題為" Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology "的研究論文，這項研究登上期刊封面。
研究顯示，隨著人體衰老，ULK1水平顯著下降，導致細胞自噬與線粒體自噬功能損傷，加速阿爾茨海默病病理進展。
此外，上調或使用Rac-BL-918藥物激活ULK1，可顯著減少Aβ斑塊、tau蛋白聚集，并改善認知功能，為阿爾茨海默病治療提供了新的潛在靶點。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊首先分析了391名認知正常者與AD患者的血清和腦脊液樣本，發現隨著人體衰老，ULK1水平顯著下降，在AD患者中，ULK1水平下降更快，且腦脊液ULK1與tau病理標志物呈負相關，與認知功能下降速度顯著相關。
進一步在動物模型中證實，過表達ULK1可顯著減少Aβ斑塊、tau蛋白聚集，提升線粒體質量，并改善AD小鼠認知功能。
從機制上講，ULK1通過增強自噬與線粒體自噬發揮作用，上調ULK1可增強自噬和線粒體自噬，提高細胞NAD+水平，激活SIRT1，進而減少tau蛋白的乙酰化修飾，從而抑制tau病理。
不僅如此，研究團隊還驗證了這一靶點的轉化潛力，在細胞和線蟲模型中，使用ULK1激活劑Rac-BL-918，可顯著抑制tau聚集、促進病例蛋白降解，并顯著改善線蟲記憶功能，且這一效果依賴于ULK1。
圖源：Nature Aging官網
人類數據同樣印證了這一結果，基線ULK1水平較高的AD患者，其認知下降速度更慢，表明ULK1既是AD進展的標志物，也是極具潛力的治療靶點。
總而言之，結果表明，ULK1水平隨年齡的顯著下降，是AD進展的重要因素，而恢復ULK1水平可有效延緩疾病進程，為AD的診斷與治療提供了全新方向和潛在靶點。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z
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