提出天然產物四象限框架，并發(fā)現讓細菌“斷電”的新型抗生素

古人講：“智如目也，能見百步之外而不能自見其睫”，揭示的是個體認知的局限：人能清楚地觀察外部世界，卻未必能夠反觀其身。心理學中的喬哈里窗（Johari Window）用現代語言將這種局限形式化為自我所知、自我未知、他人所知、他人未知之間的信息錯位。類似的盲區(qū)不僅存在于個體認知中，也存在于科學共同體的知識生產過程中。一個研究領域可以持續(xù)積累知識，卻未必能夠意識到自身既有概念框架、技術路徑與問題設定所未能觸及的未知空間。

近日，深圳先進院定量合成生物學全國重點實驗室/合成生物學研究所石一鳴研究員團隊與馬普陸地微生物所Helge B. Bode教授團隊合作，在Current Opinion in Microbiology和Chemical Science上接連發(fā)表兩篇論文。作為聯合中心率先產出的兩項代表性成果，兩項工作從理論與實證兩個層面回應了一個共同問題：以抗生素發(fā)現為例的天然產物研究中，我們究竟還沒看見什么？以及為什么沒看見？

一、描繪地圖：將“喬哈里窗”引入抗生素的發(fā)現邏輯

在Current Opinion in Microbiology發(fā)表的綜述論文From known knowns to unknown unknowns: synthetic biology paths to antimicrobial discovery中，研究團隊借鑒心理學中的喬哈里窗思想，提出以“化學新穎性”和“工程可達性”為雙軸，重新理解抗生素天然產物發(fā)現中的不同知識狀態(tài)。該框架將天然產物發(fā)現重新組織為四類狀態(tài)：已知的已知（known knowns），即結構、功能和生物合成邏輯相對清楚，且已有工程化入口的對象；未知的已知（unknown knowns），即知道可以改造，但改造結果仍難以預測的空間；已知的未知（known unknowns），即分子或線索已經被看見，但工程化進入路徑仍不清楚的對象；以及未知的未知（unknown unknowns），即尚未被現有算法、篩選體系和概念框架捕捉的潛在發(fā)現空間。

過去以化學可見性為中心的二分法只問“分子有沒有被看見”，而新的四象限框架則進一步追問：一個發(fā)現對象，究竟能不能被設計、構建、表達、改造、驗證？合成生物學在這里不再只是“放大生產”的工具，而成了識別盲區(qū)、遷移象限的導航儀。

圖1. 借鑒喬哈里窗，以合成生物學為核心的天然產物發(fā)現與工程改造四象限框架

二、開辟航線：以“已知的未知”作為概念驗證，發(fā)現了讓細菌“斷電”的新型抗生素

在Chemical Science上發(fā)表的論文Lipid-donor-anchored genome mining uncoversdioxanopeptins, antibacteriallipopeptideswith a 1,3-dioxane functionalized polyunsaturated lipid tail中，研究團隊則進一步選擇四象限中“已知的未知（known unknowns）”完成了一次概念驗證。

脂肽類抗生素是天然產物抗菌藥物中的重要類型，如臨床藥物多黏菌素和達托霉素，這些分子都帶有脂質端。這一脂質部分并非可有可無的修飾：它直接影響分子與細菌膜的相互作用、細胞選擇性、抗菌活性以及作用機制。因此，從化學和藥效角度看，脂肽類抗生素并不是一個陌生的領域。

但真正的瓶頸在于：我們知道脂質端重要，卻還缺乏一套從基因組層面系統進入這一類分子空間的方法。

傳統基因組挖掘策略多聚焦于NRPS裝配路線，即優(yōu)先預測肽骨架。相比之下，脂質供體的形成過程及其與NRPS裝配的耦合關系往往沒有成為發(fā)現策略的核心入口。換言之，脂肽類抗生素在功能上是“已知”的，但以脂質供體為線索系統進入新的脂肽化學空間，仍然是“未知”的。這正是“已知的未知”在這項工作中的精確定義。

針對這一“已知的未知”研究盲區(qū)，研究團隊建立了以脂質供體作為基因組挖掘錨點的發(fā)現策略：以多不飽和脂肪酸合酶（PUFAS）核心基因為搜索起點，結合NRPS共定位信息進行篩選，從變形菌門中識別出新的dxp基因簇家族，并進一步鑒定出該家族編碼合成的新型非核糖體脂肽抗生素dioxanopeptins。該類化合物攜帶一個不常見的結構特征：1,3-二氧六環(huán)功能化的多不飽和脂質端。該脂質端作為關鍵抗菌活性基團，參與了細菌胞質酸化、質子動力勢穩(wěn)態(tài)擾動，從而降低細菌ATP供能物質的合成，表現出對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等重要耐藥性革蘭氏陽性病原菌顯著的殺滅效果。

這一策略的關鍵在于獲得新型抗生素家族的同時驗證了一種發(fā)現邏輯：當研究對象處于“分子類型與功能意義已被認識，但基因組進入路徑尚不清楚”的狀態(tài)時，合成生物學和基因組挖掘可以通過重新定義搜索錨點，將一個“已知但難以進入”的空間，轉化為研究對象。

圖2. 讓細菌“斷電”的新型抗生素Dioxanopeptins的發(fā)現策略與作用方式

后續(xù)，聯合中心將依托馬普陸地微生物研究所在天然產物生物合成、代謝設計與無細胞體系等底層機理與基礎理論方向的原創(chuàng)積累，結合深圳先進院從理性設計到高通量構建測試的全鏈條能力，共同攻克從基因到功能的轉化難題，為醫(yī)藥、農業(yè)等領域的苗頭分子發(fā)現提供支撐。

兩項成果由深圳先進院定量合成生物學全國重點實驗室/合成生物學研究所石一鳴研究員團隊與馬普陸地微生物研究所Helge B. Bode教授團隊合作完成。深圳先進院定量合成生物學全國重點實驗室/合成生物學研究所陳思強博士為綜述論文的第一作者。深圳先進院與中山大學（深圳）聯合培養(yǎng)博士生陳瑛、深圳先進院定量合成生物學全國重點實驗室/合成生物學研究所陳韻聲博士和博士生向浩為研究論文的共同第一作者，中山大學（深圳）薛永波副教授為共同通訊作者。深圳先進院定量合成生物學全國重點實驗室/合成生物學研究所石一鳴研究員為兩篇文章的通訊作者。

https://doi.org/10.1016/j.mib.2026.102759

https://doi.org/10.1039/D6SC00003G

制版人：十一

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