PNAS丨于耀清團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)皮膚成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢機(jī)制和新靶點(diǎn)

瘙癢是最常見的軀體感覺異常表現(xiàn)之一，全球超過 15% 的人群受慢性瘙癢困擾，常伴隨嚴(yán)重睡眠障礙、焦慮與抑郁，是特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、系統(tǒng)性硬化癥等多種疾病的核心癥狀。長期以來，瘙癢的外周機(jī)制研究主要集中在初級感覺神經(jīng)元及神經(jīng)末梢和皮膚內(nèi)固有細(xì)胞，而關(guān)于皮膚中數(shù)量最豐富、功能高度異化的成纖維細(xì)胞在瘙癢中的作用一直被忽視，其中的詳細(xì)機(jī)制屬于空白。

近日，PNAS在線發(fā)表了來自空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院于耀清團(tuán)隊(duì)的研究成果，題目為FGFR1–ETV1–CXCL1 signaling in dermal fibroblast orchestrates fibroblast-associated itch。研究證實(shí)，皮膚真皮成纖維細(xì)胞是病理性瘙癢發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)控細(xì)胞，并且系統(tǒng)闡明了FGFR1-ETV1-CXCL1信號軸在急、慢性成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢中的作用機(jī)制，為病理性瘙癢治療提供了多個全新干預(yù)靶點(diǎn)。

為解答這一關(guān)鍵科學(xué)問題，研究團(tuán)隊(duì)建立了兩種高度模擬臨床的成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢模型：面部急性切口瘙癢和博來霉素（BLM）誘導(dǎo)的慢性皮膚纖維化瘙癢。借助化學(xué)遺傳學(xué)（DREADDs）技術(shù)，研究人員在PdgfraCreER小鼠上實(shí)現(xiàn)對真皮成纖維細(xì)胞的精準(zhǔn)控制，結(jié)果顯示，特異性激活成纖維細(xì)胞直接引發(fā)顯著的瘙癢行為，而抑制成纖維細(xì)胞明顯緩解創(chuàng)傷誘導(dǎo)的瘙癢。研究首次在活體動物水平證明皮膚成纖維細(xì)胞活動直接調(diào)節(jié)瘙癢行為。

在分子機(jī)制解析中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FGF2及其受體FGFR1是啟動成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢的上游分子。使用FGFR1抑制劑 PD173074和 Alofanib干預(yù)，顯著減輕兩種模型的瘙癢行為，證實(shí) FGF2-FGFR1信號是成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢的重要環(huán)節(jié)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子ETV1是連接FGFR1信號與瘙癢效應(yīng)分子的核心節(jié)點(diǎn)。FGF2刺激可顯著激活真皮成纖維細(xì)胞，促使ETV1高表達(dá)并向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移。團(tuán)隊(duì)通過免疫共沉淀結(jié)合液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（IPMS/MS）鑒定出PARP1是 ETV1 的關(guān)鍵互作蛋白，后者可直接調(diào)控ETV1的核轉(zhuǎn)移過程。使用 PARP1 降解劑 SK575 可阻斷ETV1核轉(zhuǎn)移，顯著緩解成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢，從而揭示了PARP1在調(diào)控ETV1核轉(zhuǎn)移中的重要性。

為明確 ETV1下游的效應(yīng)分子，團(tuán)隊(duì)通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序（ChIPseq）與雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證實(shí)ETV1 可直接結(jié)合CXCL1基因啟動子區(qū)域，正向調(diào)控 CXCL1 轉(zhuǎn)錄與蛋白分泌。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)GF2通過FGFR1-ETV1通路顯著促進(jìn)CXCL1釋放。動物實(shí)驗(yàn)表明，外源性CXCL1以及FGF2處理過的細(xì)胞培養(yǎng)液可以增強(qiáng)切口瘙癢。在體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了FGFR1-ETV1-CXCL1信號通路在急、慢性成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了真皮成纖維細(xì)胞特異性ETV1條件性敲除（ETV1 CKO）小鼠。結(jié)果證實(shí)， ETV1 CKO大幅降低CXCL1表達(dá)，顯著抑制成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢。

綜上所述，該研究首次報(bào)道了成纖維細(xì)胞相關(guān)瘙癢，揭示了FGFR1-ETV1-CXCL1信號通路的的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)了一系列瘙癢干預(yù)新靶點(diǎn)，為探索瘙癢調(diào)控機(jī)制和新型止癢藥物開發(fā)提供重要參考。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2536661123

制版人：十一

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