Autophagy丨ASFV編碼蛋白致病新機制

非洲豬瘟（ASF）是由非洲豬瘟病毒（ASFV）引起的一種高度接觸性、致死性傳染病，強毒株感染對家豬和野豬的致死率可高達100%【1】。目前，ASF已在全球40多個國家和地區流行，給養豬業帶來了巨大的經濟損失。然而，全球范圍內尚無安全有效的疫苗可用。ASFV是一種結構復雜的雙鏈DNA病毒，其基因組長度為170至193 kb，編碼約150至170種蛋白質。其中，超過半數編碼蛋白的功能仍不清楚，嚴重阻礙了疫苗和抗病毒藥物的研發進程。

自噬是一種高度保守的細胞自我降解機制，在維持細胞內穩態、調控宿主與病原體相互作用中發揮關鍵作用，是宿主細胞清除病原體的重要途徑【2】。自噬過程始于吞噬泡的形成；之后吞噬泡延伸并包裹細胞內成分，形成自噬體；隨后，自噬體與晚期內體/溶酶體融合，形成自噬溶酶體，最終將包裹的內容物降解。這一融合過程依賴于RAB蛋白、同型融合和液泡蛋白分選（HOPS）復合物以及可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE）復合物的協同作用。病毒可以通過精準調控自噬通路的不同節點，在逃逸宿主防御與促進自身復制之間實現動態平衡。盡管已有研究表明ASFV能夠阻斷自噬流【3】，但其具體機制尚不清楚。

近日，山東農業大學商營利教授與華南農業大學亓文寶教授團隊合作，在國際學術期刊Autophagy上在線發表了題為African swine fever virus I10L protein inhibits autolysosome formation by disrupting RAB7-HOPS complex-dependent SNARE complex assembly的研究論文。該研究揭示：ASFV編碼的I10L蛋白通過靶向RAB7-HOPS復合物，破壞自噬體-溶酶體融合，從而促進病毒復制并實現免疫逃逸。這一發現為深入理解ASFV的致病機制提供了重要理論依據。

研究團隊首先通過篩選發現， ASFV 基因組右可變區編碼的I10L蛋白能夠顯著誘導自噬標志物LC3-II和自噬底物 SQSTM1/p62的累積。進一步檢測自噬流發現，I10L抑制自噬體與溶酶體的融合，導致自噬體大量累積。通過同源重組技術構建I10L基因缺失重組病毒（ASFV-ΔI10L）的實驗證實：缺失 I10L 后，ASFV在原代豬肺泡巨噬細胞和骨髓巨噬細胞中的復制能力明顯減弱，同時細胞自噬活性得到顯著恢復。這表明I10L介導的自噬抑制對 ASFV 的復制至關重要。

在機制研究方面，該研究發現I10L是一種定位于晚期內體/溶酶體的跨膜蛋白，其跨膜結構域（TM）和 C 端區域對其正確的細胞定位和自噬抑制功能都必不可少。進一步的相互作用實驗證實，I10L能夠直接與RAB7結合，并會競爭性地阻止RAB7與HOPS 復合物的核心亞基 VPS39相互作用，從而破壞RAB7-HOPS復合物的形成。HOPS 復合物作為重要的拴系因子，其功能受損會進一步阻礙了介導自噬體-溶酶體融合的SNARE 復合物（STX17-SNAP29-VAMP8）組裝，最終阻斷自噬溶酶體的形成。該研究不僅鑒定出ASFV的一個新的自噬調控蛋白，還闡明了其通過干擾 RAB7-HOPS-SNARE 信號軸抑制自噬的分子機制。這一發現豐富了對 ASFV 與宿主細胞相互作用的認識，揭示了病毒逃避宿主防御的新策略。

山東農業大學動物醫學院陳萌博士為論文的第一作者，商營利教授和亓文寶教授為論文通訊作者。本研究還得到了中國科學院動物研究所劉壘研究員、微生物研究所孫蕾研究員和上海藥物研究所王嵐峰研究員及其團隊的支持。

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2672727

制版人：十一

參考文獻

[1] Zhao D, et al., Transcription regulation of African swine fever virus: dual role of M1249L.NatCommun, 2024; 15(1): p. 10058. doi: 10.1038/s41467-024-54461-1

[2] Zhao YG, Codogno P, Zhang H. Machinery, regulation and pathophysiologicalimplications of autophagosome maturation.Nat RevMolCell Biol. 2021;22(11):733–750. doi: 10.1038/s41580-021-00392-4

[3] Shimmon GL, Hui JYK, Wileman TE, et al. Autophagy impairment by African swine fever virus.J GenVirol.2021;102 (8):001637. doi: 10.1099/jgv.0.001637

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